S'il désire jouer la comédie dès son plus jeune âge, Emmanuel Salinger souhaite surtout devenir réalisateur. Inscrit au cours de Tania Balachova, il étudie ensuite à l'IDHEC pendant trois ans. Auteur en 1987 d'un court métrage documentaire, Karskaya, il trouve en 1987 son premier rôle, dans un court dont il est également le monteur, Dis-moi oui, dis-moi non, réalisé en 1989 par une autre élève de la prestigieuse école de cinéma, Noémie Lvovsky. En 1991, il campe l'un des membres de la famille endeuillée de La Vie des morts, le moyen métrage qui révèle Arnaud Desplechin, lui aussi ancien de l'IDHEC. Lorsque celui-ci prépare son premier long métrage, La Sentinelle, il demande à Salinger de collaborer au scénario et d'interpréter le personnage central, Mathias, un étudiant en médecine légale rongé par le tourment. Ce rôle lui vaut le César du Meilleur espoir masculin en 1993.

Au milieu des années 90, Emmanuel Salinger travaille encore avec ses complices Desplechin et Noémie Lvovsky, incarnant le meilleur copain de Mathieu Amalric dans Comment je me suis disputé... (ma vie sexuelle) et le petit ami de Valeria Bruni Tedeschi dans Oublie-moi -deux films qu'il a co-écrits. S'il privilégie le jeune cinéma d'auteur (N'oublie pas que tu vas mourir, Grande petite), l'acteur à la voix douce et au regard inquiet se frotte à d'autres univers, tels ceux de Varda (Les Cent et une nuits) ou Chéreau (La Reine Margot). Souvent à l'affiche de films historiques, il est plongé dans la guerre d'Algérie (Des feux mal éteints) ou la Révolution des oeillets (Capitaines d'avril), et campe un communiste féru d'art abstrait dans Triple Agent de Rohmer. A l'affiche de deux films en 2006 (Belhorizon et Très bien, merci), le comédien, qui a réalisé plusieurs courts, travaille parallèlement à la préparation de son premier long métrage comme cinéaste, La Grande vie, qui sort sur les écrans en 2009.