Fils d'une mère basque et d'un père manchego, Alex de la Iglesia se passionne très jeune pour les bandes dessinées et en créé lui-même dès l'âge de dix ans. Une fois à l'université où il suit un cursus de philosophie, ce mordu de cinéma a tendance à délaisser les bancs de la fac pour fréquenter assidûment le ciné-club. Il devient ensuite décorateur sur les plateaux de télévision avant d'être directeur artistique sur Tout pour le fric, métier qui lui ouvre les portes de la réalisation.

Au début des années 90, Pedro Almodovar remarque son seul court-métrage, Mirindas asesinas, et décide de financer son premier long, Action mutante (1992), une comédie satirico-gore qui lance sa carrière (le film récolte six nominations aux Goya) et impose d'emblée un goût prononcé pour l'humour noir. Son deuxième film, Le Jour de la bête (1995), enfonce le clou dans cette veine. Le succès du film aussi bien public (près d'un million et demi de spectateurs en Espagne) que critique (six Goya et le Grand Prix de Gérardmer), forge au réalisateur une renommée internationale.

Ce triomphe permet au cinéaste de tourner Perdita Durango (1997), un road-movie survolté avec Javier Bardem et la comédie Mort de Rire (1999), tous deux inédits dans les salles françaises. Mes chers voisins en 2002 lui permet de dépasser les frontières espagnoles et de renouer avec le succès : le film récolte encore une fois une flopée de prix à travers les festivals. Suivent le western 800 balles (2004) et la comédie noire Le Crime farpait (2005).

L'année suivante, il fait un détour par la case télévision et réalise le téléfilm d'épouvante La Chambre de l'enfant, dans le cadre de la série Películas para no dormir. Deux ans plus tard, il tourne pour la première fois en langue anglaise et dirige de grands acteurs internationaux (John Hurt et Elijah Wood) dans Crimes à Oxford. Il fait son retour sur le petit écran avec la série Plutón B.R.B. Nero (2008-2009) et signe en 2011 Balada Triste, une comédie noire qui relate la confrontation entre deux clowns sous le régime franquiste. La même année, Alex de la Iglesia quitte la présidence de l'Académie du Cinéma Espagnol (l'instance qui délivre les Goya) qu'il occupait depuis deux ans. Cette démission, qui a fait grand bruit en Espagne, est une manière pour lui de marquer son désaccord au projet de loi Sinde contre le téléchargement illégal.