Dominique Farrugia commence sa carrière dans le show-business à la radio (Europe 1 puis RTL). Il finit par être repéré par la productrice Dominique Cantien et devient ainsi l'assistant de production de l'émission "Tous en scène" de la très jeune chaîne Canal + en 1984. Trois ans plus tard, il rencontre un certain Alain Chabat autour d'une partie de flipper. Quelques temps plus tard nait le groupe d'humoristes "Les Nuls" (Alain Chabat, Dominique Farrugia, Chantal Lauby, Bruno Carette,...) qui fera le bonheur des téléspectateurs pendants plus de 5 ans (1987-1992).

En 1993, Dominique Farrugia prête sa voix à la parodie de films américains de Michel Hazanavicius et Dominique Mezerette , La Classe américaine. L'année d'après, il fait ses débuts au cinéma dans la comédie des Nuls, La Cité de la peur, qui remporte un grand succès avec plus de deux millions de spectateurs. Dès 1996, il s'essaye à la réalisation avec Delphine 1 - Yvan 0, dans lequel joue Alain Chabat. C'est à cette époque qu'il fonde sa société de production RF2K. L'acteur enchaine ensuite les petites apparitions dans les films de ses amis, comme dans Didier (1997), réalisé par Alain Chabat, ou encore dans Le Clone (1998) aux côtés d'Elie Semoun et Dieudonné. Entre temps, il devient PDG de la chaîne Comédie !.

En 1999, Dominique Farrugia retourne à la réalisation avec Trafic d'influence, qui lui permet de diriger Thierry Lhermitte et Gérard Jugnot avant de produire le film de Michel Hazanavicius, Mes amis. Il se concentre ensuite sur son rôle de producteur avec Vidocq en 2001 et Monsieur Batignole en 2002. La même année, il fait une petite apparition dans la comédie au succès phénoménal, Astérix et Obélix : mission Cléopâtre, réalisé par son ancien complice, Alain Chabat, et devient également le président de la chaîne de ses débuts, Canal +, jusqu'en 2003.

Le comédien continue à faire de la figuration dans les films de "ses potes". On peut ainsi le voir dans Laisse tes mains sur mes hanches (2003), réalisé par Chantal Lauby puis dans RRRrrrr !!! (2004) d'Alain Chabat. Après avoir produit deux comédies (Mes amis, mes amours et RTT) et reçu son titre de chevalier de la Légion d'honneur en 2009, Dominique Farrugia retourne à la réalisation après une pause de dix ans, avec L' Amour c'est mieux à deux (2010) dans lequel il dirige Manu Payet, un comique de stand-up qu'il a produit quelques années auparavant.

L'heure étant aux retrouvailles, le réalisateur offre à Franck Dubosc, qu'il connait depuis ses débuts en tant qu'humoriste, l'un des deux rôles principaux du film Le Marquis avec Richard Berry, ainsi que celui d'Eric dans Bis, où il donne la réplique à Kad Merad. Dominique Farrugia reste parallèlement très actif au niveau de la production, notamment avec Il était une fois, une fois, Dépression et des potes et Jamais le premier soir. 

Début 2017sort en salles sa nouvelle réalisation, Sous le même toit, une comédie traitant d'un sujet d'actualité : la colocation forcée d'un couple séparé. Le film est porté par Gilles Lellouche et Louise Bourgoin.