Fils du comédien James Broderick, qui a notamment joué dans Un apres-midi de chien de Sidney Lumet, et de Patricia Broderick, dramaturge et metteur en scène, Matthew Broderick baigne dès son plus jeune âge dans le milieu du cinéma. Après avoir suivi les cours d'Art Dramatique d'Uta Hagen et de Robert Leonard, Matthew Broderick démarre au cinéma dans Torch Song Trilogy. Le film est un plaidoyer en faveur de l'homosexualité et l'adaptation d'une pièce de théâtre à succès.

En 1983, Matthew Broderick participe au film d'Herbert Ross, Max Dugan returns, tiré d'une pièce de Neil Simon. Mais c'est dans le film War games de John Badham que le grand public le découvre. Matthew Broderick joue le rôle d'un adolescent féru d'informatique qui terrorise le Pentagone. En 1984 il accède au statut de vedette grâce à La Folle journée de Ferris Bueller. Bien qu'âgé de 24 ans, il y incarne un lycée roublard séchant l'école.

Il change de registre dans ses prochains films, choisissant des rôles plus mûrs et plus variés : colonel nordiste dans Glory puis casseur dans Family business. Dans ce film de Sidney Lumet, il joue aux côtés de Dustin Hoffman et Sean Connery. Malgré ce casting impressionant, le film ne remporte pas de succès auprès du public. Dans la comédie Premiers pas dans la mafia, il devient l'élève d'un des monstres sacrés du cinéma : Marlon Brando.

Matthew Broderick se fait ensuite discret des écrans, pendant quelques années. Il prête sa voix à Simba dans Le Roi Lion. Disjoncté réalisé par Ben Stiller en 1996 et Addicted to Love de Griffin Dunne l'année suivante, lui permettent de retrouver le haut de l'affiche. En 1999, il endosse l'imperméable de l'incontournable Inspecteur Gadget aux côtés de Rupert Everett. On le retrouve en 2004, dans la comédie fantastique Et l'homme créa la femme avec pour partenaire Nicole Kidman. Il joue ensuite dans quelques films qui ne déclenchent pas l'enthousiasme du public. De nouveau en 2007, Matthew Broderick prête sa voix au personnage d'Adam Flayman, une abeille, dans le film d'animation Bee movie - drôle d'abeille qui remporte un vif succès. Il revient ensuite sur les écrans, en 2008, dans le tout premier film réalisé et interprété par Helen Hunt, la comédie dramatique Une histoire de famille .