Formé au Conservatoire de Tours, puis de Paris, où il a comme professeur Louis Seigner, Jacques Villeret fait ses premières armes au théâtre (Occupe-toi d'Amélie, Les Fourberies de Scapin). C'est Yves Boisset qui le premier lui donne sa chance au cinéma, dans R.A.S. (1972).

Acteur de composition, Jacques Villeret incarnera très souvent le Français moyen, gentil personnage rondouillard assez naïf, souvent souffre-douleur. Acteur fétiche de Claude Lelouch, avec qui il tournera à huit reprises et qui lui offre ses premiers rôles importants dans Le Bon et les méchants(1976) et surtout Robert et Robert (1978), qui lui vaut un César du meilleur second rôle.

Jacques Villeret est pour la première fois en tête d'affiche dans Bête mais discipliné (1979) de Claude Zidi, mais c'est La Soupe aux choux (1981), où il incarne un drôle d'extra-terrestre face à Louis De Funès, qui l'impose définitivement aux yeux du grand public. S'il interprète ensuite de nombreux rôles comiques (Papy fait de la résistance, Les Frères Pétard), il est à l'aise dans tous les genres, que ce soit les films intimistes (Le Passe-montagne), historiques (Danton) ou plus dramatiques (Trois années). On peut également citer Garçon ! (1983) de Claude Sautet, Prénom Carmen (1984) de Jean-Luc Godard ou L' Eté en pente douce (1987) de Gérard Krawczyk.

Au début des années 90, il prend un certain recul par rapport au cinéma, ne tournant aucun film pendant quatre ans. Il revient en 1996 avec Golden boy de Jean-Pierre Vergne, mais c'est avec le rôle de François Pignon, qu'il avait créé au théâtre, qu'il revient sur le devant de la scène dans Le Diner de cons (1998) de Francis Veber. Ce sera un succès phénoménal (plus de 9 millions de spectateurs et un deuxième César pour Villeret), qu'il enchaîne avec trois films de Jean Becker, Les Enfants du marais(1999) et Un crime au paradis (2000), et Effroyables jardins (2002).

Fidèle à son image de français moyen, il est un grand-père chargé de garder son petit fils perturbé par la disparition de sa mère dans le drame Malabar Princess, ou encore un père compréhensif mais lâche face dans Vipère au poing de Philippe de Broca. En 2004, il renoue avec la comédie avec L' Antidote et l'Iznogoud de Patrick Braoudé, où il incarne, face à Michaël Youn, le calife Haroun El Poussah.