Le premier métier de Nicolas Bedos est celui d’écrivain. D’abord pour l’un des spectacles de son père Guy Bedos à l'Olympia, puis pour le théâtre. Ses pièces sont un succès, et des acteurs tels que Niels Arestrup, Macha Méril ou Mélanie Laurent interprètent ses textes.

Ses premiers scénarios, il les écrits pour la télévision avec les téléfilms Folie douce, Ni reprise, ni échangée et Bouquet final, réalisés par Josée Dayan. C’est ensuite à l’occasion du film à sketches Les Infidèles (2012) que son travail de scénariste est porté pour la première fois sur grand écran.

La même année, l’auteur passe de l'autre côté de la caméra, puisqu’il interprète Antoine, le mari malheureux de Louise Bourgoin dans L'Amour dure trois ans de Frédéric Beigbeder. La comédie semble plaire au comédien, puisqu’il renouvelle l’expérience avec Populaire, le premier long métrage de Regis Roinsard. Il est ensuite en tête d'affiche de la comédie romantique Amour & turbulences dans laquelle il tente de séduire Ludivine Sagnier lors d'un vol en avion, ainsi que de L'Invitation, où il campe un bobo parisien immature mais pour qui la notion d'amitié est primordiale. Deux longs-métrages sur lesquels il a officié en tant qu'adaptateur et dialoguiste. En 2015, on le retrouve dans le film choral L'Art de la fugue, aux côtés d'Agnès Jaoui, Laurent Lafitte et Benjamin Biolay. 

Mais c'est à la mise en scène que Nicolas Bedos s'épanouit le plus. En 2017, il est devant et derrière la caméra avec Monsieur & Madame Adelman, qui bénéficie d'un accueil enthousiaste de la part de la presse et du public. Nommé au César de la première oeuvre, le film retrace la vie d'un couple hors du commun à travers les années. Il livre ensuite La Belle époque (2019), où il permet à un casting quatre étoiles – Daniel Auteuil, Guillaume Canet, Fanny Ardant et sa compagne d'alors, Doria Tillier – de remonter le temps. Cette comédie dramatique empreinte de nostalgie séduit plus de 1,2 million de spectateurs et remporte trois César, parmi onze nominations. 

Fort de ce succès, il succède à Michel Hazanavicius pour mettre en scène OSS 117 : Alerte rouge en Afrique noire, le troisième volet des aventures parodiques de l'agent secret incarné par Jean Dujardin. Mais la comédie d'espionnage ne convainc ni la presse, ni le public, et réalise le plus bas score de la trilogie au box-office, avec 1,5 million d'entrées. Sa réalisation suivante, Mascarade, embarque le spectateur sur la Côte d'Azur, où un gigolo (Pierre Niney) et une arnaqueuse (Marine Vacth) mettent au point un plan machiavélique pour s'offrir une vie de rêve.

Le 22 juin 2023, Nicolas Bedos est placé en garde à vue après une plainte pour agression sexuelle à son encontre. Le 18 juillet, Mediapart révèle qu'une enquête préliminaire pour "viol" et "agression sexuelle" a été ouverte le 5 juillet par le parquet de Paris après réception de trois plaintes distinctes.