Enfant de la balle, Grant Heslov a à peine plus de dix ans lorsqu'il débute sa jeune carrière d'acteur. Il apparaît ainsi dans de nombreuses séries TV comme Happy Days (1974-1984), Sacrée Famille (1982-1989) ou encore Drôle de vie de 1979 à 1988. C'est d'ailleurs sur cette série qu'il fait en 1986 la connaissance d'un jeune premier qui multiplie les castings et sera promis à une brillante carrière : George Clooney; marquant aussi le début d'une amitié qui donnera au fil des ans une fructueuse collaboration. En 1985, Grant Heslov fait ses débuts au cinéma dans le beau film Natty Gann, même s'il n'y fait qu'une timide apparition en membre de gang, puis multiplie les petits rôles, comme dans L' Affaire Chelsea Deardon où Robert Redford tient la vedette.

Dans les années 1990, c'est essentiellement au sein de séries à franc succès que Grant Heslov poursuit sa carrière : 21 Jump Street, Alerte à Malibu, Seinfeld...Il reste toutefois sollicité par le monde du cinéma, le plus souvent dans de petits rôle sympathiques, comme celui du spécialiste en codes Faisil dans True Lies de James Cameron; un photographe de la presse à scandale dans The Birdcage de Mike Nichols. En 1998, Tony Scott le sollicite pour son thriller nerveux, Ennemi d'Etat, dans lequel il a pour partenaires Will Smith et Gene Hackman. La même année, il signe sa première réalisation; le court-métrage Waiting for Woody. Ce court, qui voit un acteur (campé par Heslov) attendre une hypothétique rencontre avec son idole, lui vaut de nombreux prix dont un décerné par le New York International Independent Film & Video Festival.

En 2000, alors que la carrière de son ami George Clooney prend son envol, il fonde avec lui et Steven Soderbergh Section Eight Entertainment (qui deviendra plus tard Smoke House après sa fermeture). Placé à la tête de la nouvelle maison de production, Heslov n'en continue pas moins à tourner dans des séries (X-Files) et dans des films (la comédie Bug). En 2002, il signe son premier long en tant que réalisateur : Par 6, puis officie en tant que coproducteur sur Intolérable cruauté et O'Brother. Deux films des frères Coen dans lesquelles George Clooney tient la vedette, mais au succès d'estime. La reconnaissance artistique et critique ne vient qu'en 2004, lorsqu'il écrit Good Night, and Good Luck, pour lequel il obtient deux citations à l'Oscar dont celle du Meilleur scénario original. En 2010, il signe son retour à la réalisation avec Les Chèvres du Pentagone, une délirante histoire de soldat aux pouvoirs paranormaux luttant contre le terrorisme, et portée par George Clooney.