Après avoir suivi les cours de l'Académie des Arts Dramatiques de New York, le jeune Hank Azaria doit attendre ses 25 ans pour obtenir son premier véritable contrat professionnel. Mais quel contrat, puisqu'il est choisi en 1989 pour doubler plusieurs personnages de la série animée, Les Simpson, dont le barman Moe, le patron de supérette Apu et le chef cuisinier Wiggum. Alors que le succès de la série devient de plus en plus important, il fait ses débuts au cinéma dans la comédie romantique Pretty Woman en incarnant un détective. Second rôle apprécié, aimant varier les genres, il s'illustre aux génériques du polar Heat (1995) de Michael Mann, de la comédie The Birdcage (1996), du film-catastrophe Godzilla (1998) ou du Celebrity de Woody Allen. En 1999, l'acteur joue la carte du mystère en jouant consécutivement dans Mystery, Alaska et Mystery Men. Et même si sa carrière sur le grand écran est au beau fixe, il ne délaisse pas la télévision puisqu’il continue son travail pour Les Simpson et qu’il apparaît dans des séries à succès comme Friends et Dingue de toi.

Au début des années 2000, il joue dans les comédies Couple de stars, Polly et moi et Même pas mal ! puis s’essaie aux films dramatiques avec le film Le Mystificateur. En 2004, il passe derrière la caméra et réalise son premier court métrage, Nobody's Perfect avec Ellen Pompeo et Maria Bello. Quelques mois plus tard, il revient à la télévision de façon régulière avec la série Huff, dont il est un des acteurs mais aussi le producteur. Durant deux saisons, sa prestation de psychiatre tourmenté, lui vaut des critiques élogieuses et il obtient même une nomination aux Emmy Award du Meilleur Acteur dans une série dramatique. Lorsque Huff se termine en 2007, il retourne au cinéma et tient l'un des rôles principaux de Cours toujours Dennis, première réalisation de David Schwimmer, son ex-acolyte de la série Friends. En 2007, il double, encore et toujours, différents personnages des Simpson, pour l'arrivée du film sur grand écran. Après ce petit détour par la case animation, il côtoie Jack Black et Michael Cera dans la comédie préhistorique, L' An 1 : des débuts difficiles et se glisse dans la peau d'Abraham Lincoln pour les besoins de la comédie familiale, La Nuit au musée 2.

En 2010, il tient le rôle d’un docteur dans Love, et autres drogues aux côtés de Anne Hathaway et Jake Gyllenhaal, avant de prêter sa voix au très célèbre Gargamel dans l'adaptation cinématographique des Schtroumpfs de Peyo ainsi qu'au méchant canari de Hop.