Frère cadet de Macaulay Culkin, Kieran débute aux côtés de son aîné en incarnant son cousin dans Maman, j'ai raté l'avion (1990). Un rôle qu'il reprend deux ans plus tard dans Maman, j'ai encore raté l'avion, avant de rejoindre Jean-Claude Van Damme dans le musclé Cavale sans issue. Il joue également le fils de Steve Martin et Diane Keaton dans Le Père de la mariée et sa suite.

Il tient son premier grand rôle en 1996 dans Amanda, où il est un petit garçon qui refuse de monter à cheval après avoir été blessé par un équidé. Il donne la réplique à Sharon Stone dans Les Puissants, et joue dans la rom-com pour ados Elle est trop bien. En 1999, il est dirigé par Wes Craven (La Musique de mon cœur) et Lasse Hallström (L'Œuvre de Dieu, la part du diable).

Trois ans plus tard, son interprétation de Jason Igby dans Igby lui vaut une nomination au Golden Globe du meilleur acteur dans une comédie. Puis il donne la réplique à son frère Rory dans Lymelife, campe un élève turbulent d'une école catholique face à Jodie Foster dans The Dangerous Lives of Altar Boys, partage l'affiche de Paper Man avec sa petite amie de l'époque Emma Stone, et incarne le colocataire gay sarcastique de Scott Pilgrim. On le croise ensuite dans le film à sketches My Movie Project et dans des drames indés comme Margaret, Quitters et Le Teckel.

Côté série, Kieran Culkin se fait remarquer au début de la deuxième saison de Fargo (2015), dans laquelle il est l'un des ignobles membres de la famille criminelle Gerhardt. Mais c'est en 2018 qu'il trouve le rôle de sa carrière avec Succession. Il y incarne Roman, le benjamin de la fratrie Roy, dont le père riche, puissant et vieillissant, est à la tête de l'un des plus gros conglomérats de médias du monde. Durant quatre saisons acclamées par la critique, les membres de cette famille se déchire pour prendre le contrôle de la compagnie. Le programme HBO permet à Kieran d'obtenir l'Emmy et le Golden Globe du meilleur acteur dans une série dramatique.

Parallèlement, il prête sa voix à des personnages de séries animées (Scott Pilgrim prend son envol, Le (2ème) Meilleur Hôpital de la Galaxie, Solar Opposites...).

En 2024, il donne la réplique et est dirigé par Jesse Eisenberg dans A Real Pain, qui suit le périple de deux cousins diamétralement opposés en Pologne, où ils rendent hommage à leur grand-mère, rescapée de la Shoah. Composant un personnage à la fois agaçant, volubile, sans-gêne mais touchant, l'acteur décroche le BAFTA, le Golden Globe et l'Oscar du meilleur second rôle masculin.

Émilie Schneider