Fille de la poétesse Mardi Arquette et de l'acteur comique Lewis Arquette. Soeur des comédiens David Arquette, Richmond Arquette et Alexis Arquette et Patricia Arquette.

Née à New York, elle vit une enfance de bohème au sein d'une communauté pratiquant la religion Subud et acquiert son indépendance dès l'âge de 14 ans pour commencer des études de théâtre. Elle commence sa carrière à 18 ans dans divers téléfilms et séries.

Après une brève apparition dans American Graffiti, la suite et S.O.B. de Blake Edwards, elle interprète son premier rôle principal dans l'histoire d'amour Baby, it's you. Mais, c'est avec des rôles de "femme-enfant" dans Recherche Susan désespérement (BAFTA de la meilleure actrice dans un second rôle) et After Hours de Martin Scorsese qu'elle acquiert, aux Etats-Unis, un statut d'icône. En 1988, c'est au tour du public français de succomber à son charme dans Le Grand Bleu de Luc Besson. Elle enchaîne ensuite les petites productions hollywoodiennes (Black Rainbow, Cavale sans issue) et des téléfilms.

Au milieu des années 90, après son apparition remarquée dans Pulp Fiction, elle change de registre en multipliant les petits rôles plus expérimentaux dans des films indépendants à l'image de Crash, Buffalo'66 et Too Much Flesh. En 2002, après son rôle remarqué d'épouse acariâtre dans Mon voisin le tueur, elle passe à la réalisation avec un documentaire, Searching for Debra Winger, sur les actrices et leur vie au sein du système hollywoodien.