Diplômé de Cambridge, Sam Mendes se lance dans une carrière au théâtre. Il connaît rapidement le succès grâce à ses adaptations très novatrices. Il se fait alors remarquer et engager en 1992 par la Royal Shakespeare Company. Ces diverses expériences lui permettent de travailler avec des comédiens reconnus comme Judi Dench ou Ralph Fiennes. Il devient ensuite directeur du Donmar Warehouse Theater où il continue d'adapter les plus grands, de Shakespeare à Tennessee Williams.

Ses productions ne se limitent plus à l'Angleterre. Il met en scène quelques pièces à Broadway comme The Blue Room dans laquelle il dirige Nicole Kidman. Son adaptation de Cabaret lui vaut de multiples récompenses et l'attention de Steven Spielberg : le réalisateur voit en lui un futur grand cinéaste et lui propose le scénario du caustique American Beauty. Le film connaît un succès public et critique immense, et remporte notamment les Oscars du Meilleur film, du Meilleur réalisateur, du Meilleur scénario et du Meilleur interprète principal, propulsant la carrière du cinéaste au niveau supérieur.

Avec son projet suivant, Les sentiers de la perdition (2002), Sam Mendes revisite le film noir et le film de mafieux. Tom Hanks y joue le rôle d'un tueur à gages dans l'Amérique des années 30, dont le fils découvre soudainement la profession. Paul Newman, Jude Law et Jennifer Jason Leigh complètent la distribution. Avec Jarhead (2005), le réalisateur change une nouvelle fois de registre et adapte le roman éponyme d'Anthony Swofford, évoquant le quotidien des Marines pendant la Guerre du Golfe.

Faisant une pause dans sa carrière de cinéaste, Sam Mendes s'adonne un temps au métier de producteur. Ainsi, il produit pendant l'année 2007 deux longs métrages : Nos souvenirs brûlés de Susanne Bier et Les Cerfs-volants de Kaboul de Marc Forster. Fin 2008, il repasse derrière la caméra et réunit à nouveau, plus de dix ans après le Titanic de James Cameron, le couple glamour Leonardo DiCaprio / Kate Winslet (alors sa compagne à la ville) dans Les Noces rebelles.

Alors qu'il avait habitué son public à patienter au moins deux ans entre chaque film, Sam Mendes enchaîne directement sur le tournage d'Away We Go : une autre histoire de couple, mais qui prend la forme d'un road-movie, et s'aventure sur des chemins nettement plus légers et optimistes. Le film, plutôt indépendant, ne laissait pas présager l'ampleur de la prochaine réalisation du metteur en scène, qui s'attaque ensuite à un monument de la culture britannique en signant le 23ème volet des aventures cinématographiques de James Bond, le plus célèbre des agents secrets, avec le blockbuster Skyfall, qui réunit pour l'occasion la crème des acteurs anglais (Daniel Craig, Ben Whishaw, mais aussi Ralph Fiennes et Judi Dench, que Mendes avait déjà dirigés sur les planches).

Ses activités au cinéma ne l'empêchent pas pour autant de se consacrer à des projets plus personnels : en 2013, il met ainsi en scène la comédie musicale de grande envergure Charlie et la Chocolaterie, entre le London Palladium et Broadway, ce qui lui permet de renouer avec ses premières amours, celles de la scène.

Compte tenu du carton de Skyfall – l'opus le plus lucratif de la franchise avec plus de 300 millions de dollars de recettes –, Sam Mendes rempile pour le James Bond suivant sobrement intitulé 007 Spectre, toujours avec le charismatique et athlétique Daniel Craig dans le rôle du célèbre espion, qui tombe cette fois sous le charme de Léa Seydoux.

En 2019, le cinéaste plonge le spectateur en pleine Première Guerre mondiale avec 1917. Donnant l'illusion d'être tourné en un seul plan-séquence, le long-métrage est un tour de force visuel qui séduit aussi bien la critique que le public. Il remporte trois Oscars parmi 10 nominations, 2 Golden Globes (meilleur film dramatique et meilleur réalisateur) ainsi que 7 BAFTA.

Sam Mendes revient en 2023 avec une œuvre plus intimiste, Empire Of Light, une ode au cinéma dans laquelle il injecte ses souvenirs de jeunesse. Situé dans les années 80, ce drame suit la rencontre de deux laissés-pour-compte dans une petite ville balnéaire anglaise.