C'est dès ses dix ans que Shannen Doherty fait ses débuts sur le petit écran dans la série Father Murphy, créée par Michael Landon. Lorsque deux ans plus tard, ce dernier cherche une petite fille pour son autre série, La Petite maison dans la prairie, elle est choisie pour incarner Jenny Wilder, une jeune orpheline, durant toute la saison 9.

Après avoir tourné quelques téléfilms, ainsi qu'une mini-série consacrée à John Kennedy, elle fait ses vrais premiers pas sur grand écran dans Girls just want to have fun en 1985 dans lequel elle donne la réplique à Sarah Jessica Parker ou Helen Hunt. Elle apparaît ensuite dans plusieurs séries (21 Jump Street, Corky, Supercopter, Les Routes du paradis encore avec Michael Landon...) où elle tient surtout des rôles secondaires.

Le rôle de Brenda Walsh dans Beverly Hills la rend mondialement célèbre en 1990. En raison de conflits permanents avec les autres acteurs, elle quitte la série à l'issue de la saison 4. Elle tourne dans Les Glandeurs de Kevin Smith, puis Aaron Spelling (déjà producteur de Beverly Hills) la (re)contacte quelques années plus tard pour jouer une des trois sorcières de Charmed. Shannen Doherty renoue alors avec le succès. Mais après 3 saisons, ne s'entendant plus avec sa partenaire Alyssa Milano, elle préfère partir. En 2004, la production de North Shore mise sur la comédienne pour doper l'audience de la série... en vain !

Quatre ans plus tard, après avoir tourné plusieurs téléfilms, elle accepte de reprendre son rôle de Brenda Walsh dans une suite de Beverly Hills intitulée Nouvelle génération, mais elle n'apparaît que dans la première saison car la série se focalise ensuite entièrement sur les nouveaux personnages. Elle tourne ensuite pour James Franco dans Bukowski, qui explore les jeunes années de l'auteur Charles Bukowski.

En 2015, un mois avant la sorti de How to Make a Deal with the Devil dans lequel elle incarne rien moins que le Diable, elle est diagnostiquée (tardivement, selon ses dires) d'un cancer du sein. Dès lors, elle médiatise son combat contre la maladie. En 2019, elle rejoint le casting original de Beverly Hills le temps de BH90210, reboot de la série, sorte de mélange entre un mockumentaire à la The Office et la parodie. Il raconte comment des acteurs cherchent à rebooter leur série à succès d'antan. Un projet "méta", donc, hélas sans Luke Perry, décédé peu de temps avant le tournage. Les 6 épisodes commandés n'ont pas l'audience souhaitée, et FOX annule le show.

La même année, elle apparaît dans un épisode de la saison 4 de et Undateable John, un "drame romantique" dans lequel elle tient un second rôle. En juillet 2020, il est annoncé qu'elle reprendra son rôle de Rene Mosier des Glandeurs dans sa suite, Twilight of the Mallrats, à nouveau mise en scène par Kevin Smith.