Claire Nadeau rêve dès son plus jeune âge de faire de la comédie. Fille d'un éditeur parisien, elle passe son enfance dans le Quartier Latin avant de suivre une formation d'art dramatique au conservatoire. Elle joue ensuite dans quelques pièces de théâtre, dont le sinistre Les Compagnons de Baal en 1968. Au début de la décennie suivante, elle côtoie la troupe du Splendid, composée de Gérard Jugnot, Josiane Balasko, Michel Blanc, Thierry Lhermitte, tous encore méconnus à l'époque...

Elle fait ses premiers pas au cinéma en 1973 en apparaissant tour à tour dans deux comédies : Salut l'artiste réalisé par Yves Robert et Juliette et Juliette de Remo Forlani. Elle est ensuite dirigée par Jacques Rivette dans le drame Duelle en 1976, par Philippe Galland dans le politique L'Exercice du pouvoir (1978) et par Michel Deville dans le thriller Dossier 51 (id.).

Sa carrière est agrémentée de seconds rôles, comme le prouvent ses prestations dans Joy (1983) de Sergio Bergonzelli, Il y a des jours... et des lunes (1990) de Claude Lelouch, et Les Secrets professionnels du Dr Apfelglück (1991), un film collectif tourné entre autres par Hervé Palud et Thierry Lhermitte. Entre-temps, elle se fait connaître du grand public pour sa participation régulière à la télévision dans l'émission humoristique Cocoricocoboy, où elle joue tantôt une certaine Madame Foldingue, tantôt une certaine Marie-Jo. Ce programme permet à Claire Nadeau d'y affirmer sa personnalité tout en décalage.

L'actrice se spécialise dans la comédie, à l'image d'Une Journée chez ma mère (1992), de Ma femme me quitte (1995) et de Restons groupés (1998). Entre-temps, elle côtoie Michel Serrault et Emmanuelle Béart dans Nelly et Monsieur Arnaud de Claude Sautet en 1995, Sabine Azéma et Pierre Arditi dans On connaît la chanson (1997) d'Alain Resnais ainsi que Jean Reno et Christian Clavier dans Les Visiteurs 2 : Les couloirs du temps (id.) de Jean-Marie Poiré.

Au début des années 2000, on la retrouve au générique de quelques séries télés (L'Affaire Kergalen, La Crim', Tombé du ciel) mais aussi d'autres comédies à l'instar de 7 ans de mariage (2002), Madame Irma (2006) ou Enfin veuve (2007). C'est la série télévisée Kaamelott, qu'elle rejoint à partir de la troisième saison, qui lui permet d'acquérir une renommée artistique. Claire Nadeau y tient le rôle récurrent de Cryda de Tintagel. Naviguant ainsi entre le petit et le grand écran, elle s'essaye à des rôles plus dramatiques dans Les Petites Vacances (2006) et La Vie privée (id.). Elle s'y montre plus lugubre qu'à l'accoutumée.

En 2011, elle revient au genre comique doux dingue avec Les Tuche. Le succès du film donne logiquement lieu à une suite encore plus lucrative, occasionnant un troisième (2018) et quatrième épisode (2021). Parallèlement, Claire Nadeau campe la mère de Gad Elmaleh dans Le Capital de Costa-Gavras puis apparaît dans les comédies On a marché sur Bangkok, Apnée, Le Grand Bain, Ça tourne à Saint-Pierre-et-Miquelon et Les Vieux fourneaux 2 : Bons pour l'asile. Côté télévision, la comédienne joue la mère de Sophie (Natacha Lindinger) dans la série Hard, qui se déroule dans l'industrie pornographique.