Fils du directeur commercial d'une entreprise d'emballage et d'une mère au foyer, Matt Dillon grandit dans la banlieue de New York, au milieu de quatre frères (dont Kevin, futur acteur) et une soeur. Remarqué par des chercheurs de talents venus dans son lycée, il décroche à 14 ans le premier rôle de Violences sur la ville (1979), portrait sans concession d'une jeunesse désoeuvrée. Le directeur de casting du film, Vic Ramos, devient l'agent de Dillon, qui abandonne ses études mais suit quelques cours de comédie au Lee Strasberg Institute. Idole des midinettes (Le Kid de la plage), il s'impose en bad boy charismatique dans Outsiders et Rusty James, deux hymnes au romantisme adolescent signés en 1983 par Coppola.

Après un détour par le thriller (Target, 1985), le jeune loup d'Hollywood se voit offrir par Gus Van Sant un nouveau rôle de rebelle, celui de Bob, le junkie de Drugstore cowboy en 1989. Le cinéaste de Portland fera de nouvel appel au comédien six ans plus tard pour incarner l'époux trop humble d'une Nicole Kidman prête à tout. Si on le retrouve en musicien grunge dans Singles (1992) de Cameron Crowe, Dillon s'emploie durant les années 90 à mettre à mal l'image de bellâtre révolté qui menaçait de lui coller à la peau. Psychopathe dans Un baiser avant de mourir (1991), il campe un enseignant accusé de viol dans Sex crimes et un malfrat dans Albino alligator, la première réalisation de Kevin Spacey en 1996.

Faisant preuve d'une réjouissante autodérision, Matt crée la surprise en tournant dans une série de comédies délirantes : acteur aux dents longues dans In & out, il incarne pour les frères Farrelly un détective bas du front amoureux de Cameron Diaz (le cultissime Mary à tout prix, 1998), avant de succomber au charme de la divine mais dangereuse Liv Tyler. Se tenant en marge du star-system, il passe en 2002 derrière la caméra avec City of Ghosts, polar dont l'action se situe au Cambodge. En 2005, il fait un come-back remarqué en flic raciste en quête de rédemption dans Collision. Il interprète également Hank Chinaski, le double littéraire de Charles Bukowski (Factotum).

Sur sa lancée, Dillon continue les comédies. Il voit ainsi son mariage menacé par le grand gamin Duprée joué par Owen Wilson, puis interprète l'arrogant Trip Murphy, champion invaincu de course automobile dans La Coccinelle revient. En 2006, il est le narrateur du documentaire New York Cosmos, sur une équipe de football américain. On peut le découvrir en procureur inquisiteur, s'opposant à la protection des sources de la journaliste Kate Beckinsale dans Le Prix du Silence. Il passe de l'autre côté de la loi le temps de Blindés, qui le place chef d'une bande de braqueurs. Braqueurs qu'ils combat en flic impitoyable dans Takers. En 2011, il est au casting du Dieu du carnage de Roman Polanski.

Menant une carrière discrète, Matt Dillon apparaît dans Imogene, The Art of the Steal, Bad Country, American Stories, Braquage à l'ancienne et The House that Jack Built de Lars von Trier, où il campe un tueur en série particulièrement sadique. Il campe ensuite le fils d'un Nick Nolte souffrant de la maladie d'Alzheimer dans Du miel plein la tête et joue aux côtés d'Eva Green dans le film d'espace à taille humaine Proxima. A l'affiche du biopic Capone de Josh Trank, il témoigne en 2023 une fois de plus de sa volonté de tourner auprès de metteurs en scène atypiques avec Asteroid City de Wes Anderson.