Né à Philadelphie mais élevé à Lawrenceville en Géorgie, Michael Kelly est le fils de Michael et Maureen Kelly. Il entreprend dans un premier temps d’étudier le droit puis décide finalement de faire carrière en tant qu’acteur. Une fois ses études achevées, il trouve quelques petits rôles au cinéma, comme par exemple celui du médecin révélant à Bruce Willis qu’il est le seul survivant d’un accident de train dans Incassable de M. Night Shyamalan.

En 2000, Michael Kelly est choisi pour camper l’un des personnages de la série Unité 9, qui raconte l’histoire d'une agence secrète gérée par des agents du gouvernement chargée de résoudre ou de prévenir les crimes cybernétiques, composée de geeks férus de technologie et d'anciens pirates criminels. L’acteur enchaîne les apparitions dans des séries comme New York 911, The Shield ou Les Soprano où il apparait furtivement dans 6 épisodes en tant que membre du FBI cherchant à faire tomber Tony Soprano.

Parallèlement, il trouve dans le film de zombies L'Armée des morts de Zack Snyder un rôle plus conséquent : celui d’un vigile à la gâchette facile se retrouvant enfermé dans un centre commercial aux côtés d’autres survivants. Même si ses personnages gagnent sensiblement en importance et se multiplient, Michael Kelly reste cantonné aux seconds rôles même si son visage est connu du public grâce à ses prestations dans plusieurs films relativement connus comme L'échange de Clint Eastwood, L'agence porté par Matt Damon et Emily Blunt ou encore Insaisissables du Français Louis Leterrier.

En 2013, Michael Kelly trouve enfin un rôle régulier dans une série à succès, celui du discret et pragmatique Doug Stamper, bras droit fidèle du politicien Kevin Spacey dans House of Cards. Parallèlement, il prend part sur grand écran à l’expédition Everest qui retrace le désastre de 1996 dans lequel huit alpinistes réputés ont péri dans une redoutable tempête.