Engagée par la Warner Brothers en 1936, Jane Wyman y rencontre son futur deuxième mari, Ronald Reagan, alors journaliste sportif faisant ses premiers pas d'acteur. La Warner ayant facilement tendance à enfermer ses acteurs sous contrat dans le même genre de rôles, Wyman -de son vrai nom Sarah Jane Fulks - sera enfermée dans des rôles de journaliste à langue acérée.

Elle parvient à sortir de ce cercle vicieux en convaincant Jack Warner, le tout-puissant patron du studio, de la "prêter" à la Paramount pour tenir le rôle principal du Poison, de Billy Wilder. Tout continue de se présenter pour le mieux puisqu'elle devient - la première - Mme Reagan en 1940.

En 1946, elle frôle la statuette dorée pour Jody et le faon, et la décroche finalement en 1949 -un après son divorce- pour son rôle d'une sourde-muette victime d'un viol dans Johnny Belinda. Jack Warner aurait auparavant exprimé sa désapprobation concernant le sujet du film, arguant que ce personnage rendait le cinéma parlant inutile.

Par la suite, elle continue de tourner avec de grand réalisateurs : Delmer Daves (L'Extravagant M. Philips), Alfred Hitchcock (Le Grand Alibi), Frank Capra (Si l'on mariait papa), Robert Wise (Mon grand), ou Douglas Sirk (Le Secret magnifique, Tout ce que le ciel permet).

Par la suite, elle se tourne vers la télévision, tout en dédiant une paartie de son temps à des oeuvres charitatives. Elle connaîtra une nouvelle notorié de 1980 à 1991 en interprétant le rôle d'Angela Channing, dans la série Falcon Crest. Elle vécu retirée dans une maison de retraite de Palm Springs, en raison de problèmes de santé, jusqu'à son décès, le 10 septembre 2007.