D’abord coordinateur et cascadeur, David Leitch commence par travailler sur de nombreuses séries durant les années 1990 ("Sherman Oaks", 7 à la maison, Ally McBeal, Buffy contre les vampires) avant de faire ses premiers pas au cinéma, quelques années plus tard. Il est alors cascadeur pour Blade en 1998 et double Brad Pitt à de nombreuses reprises sur les tournages de Fight Club (1999), Le Mexicain (2001), Ocean’s Eleven (id.), Spy Game (id.), Troie (2004) et Mr. & Mrs. Smith (2005). Parallèlement, il effectue les cascades de Jean-Claude Van Damme dans Replicant (2001) et The Order (id.).

Dès les années 2000, David Leitch obtient quelques petits rôles dans des films d'action, comme V pour Vendetta (2006), Ninja Assassin (2007), The King of Fighters (2010), Le Flingueur (2011) et Jason Bourne : l’héritage (2012). Il cultive en même temps son intérêt pour la coordination de cascades et la réalisation (en seconde équipe), tout en gagnant successivement en notoriété. Il est ainsi impliqué dans de grosses productions telles que Time Out (2011), Conan (id.), Wolverine : le combat de l'immortel (2013), Les Âmes Vagabondes (id.), Hansel & Gretel : Witch Hunters (id.) et Dracula Untold (2014).

En 2013, David Leitch saute le pas et coréalise en 2013 John Wick, en étroite collaboration avec Chad Stahelski, rencontré quelques années plus tôt sur le tournage de V pour Vendetta. Les deux hommes y dirigent un Keanu Reeves en grande forme dans sa quête de vengeance contre des gangsters. John Wick engendre plus de 76 millions de dollars de recettes mondiales pour un budget de 30 millions et donne logiquement lieu à trois suites encore plus lucratives (mais sans David Leitch). Mais surtout, le film impressionne par ses scènes d'action percutantes.

David Leitch est, par ailleurs, à la production de Rain, série racontant l’histoire d’un tueur à gages mi-japonais mi-américain tuant ses cibles de manière à ce qu'elles semblent être décédées de mort naturelle. Il y retrouve Reeves, qui incarne le héros principal. Le réalisateur aux multiples facettes apparaît également au générique de Jupiter Ascending en tant que coordinateur des cascades.

En 2017, David met en scène Atomic Blonde (mais cette fois-ci en solo), une sorte de John Wick au féminin avec Charlize Theron en espionne violente et badass qui rencontre là encore un joli succès (90 millions de dollars de recettes pour un budget de 30). Ses compétences en matière de scènes d'action, de plus en plus connues dans le milieu, amènent le cinéaste à réaliser Deadpool 2, suite des aventures du super-héros le plus trash de l'univers. Le film rencontre un succès financier considérable (presque 800 millions de dollars de recettes...) et permet à David Leitch de s'attaquer à des projets aux budgets colossaux.

C'est le cas de Fast & Furious : Hobbs & Shaw qu'il réalise dans la foulée pour un coût de 200 millions. Il dirige pour l'occasion, dans ce spin-off de la célèbre et lucrative franchise cylindrée, Dwayne Johnson, Jason Statham et Idris Elba, trois comédiens très à l'aise dans les scènes d'action. En 2022, il met en scène le déjanté Bullet Train, emmené par quelqu'un qu'il connaît bien en la personne de Brad Pitt (il a été sa doublure sur plusieurs films et lui a offert un caméo dans Deadpool 2). Ce dernier campe un tueur à gages devant faire face à de multiples adversaires dans un train lancé à grande vitesse.