Samuel Benchetrit débute sa carrière de scénariste et de réalisateur en écrivant et en dirigeant des courts métrages : Saint-Valentin (1995) et Nouvelle de la tour L (2000). Parallèlement, il se montre très actif au théâtre, mettant en scène à plusieurs reprises Jean-Louis Trintignant et sa fille Marie Trintignant (alors son épouse) dans les pièces Poèmes à Lou (1999) de Guillaume Apollinaire et Comédie sur un quai de gare (2001).

Cette fructueuse collaboration avec les deux acteurs se poursuit au cinéma avec le premier long métrage de Samuel Benchetrit, Janis et John (2003). Cette comédie raconte comment une jeune femme paumée et un acteur ringard au chômage déguisés en sosies de Janis Joplin et de John Lennon montent une escroquerie qui va prendre une tournure inattendue.

Il se consacre ensuite à l'écriture des deux tomes de son deuxième roman, Les Chroniques de l'Asphalte, parus en 2005 et 2007, ainsi qu'à la pièce de théâtre Moins deux qu'il met en scène en 2005. Et c'est deux ans plus tard qu'il retrouve le chemin des plateaux, afin de diriger Anna Mouglalis (sa compagne à la ville), Edouard Baer et Jean Rochefort dans J'ai toujours rêvé d'être un gangster, mélange de comédie et de film policier en noir et blanc, qui reçoit le prix du meilleur scénario au 27e Festival de Sundance.

Une récompense qui incite le cinéaste à continuer sur sa lancée puisque, tout en travaillant sur son troisième tome des Chroniques de l'Asphalte, Samuel Benchetrit lance son projet suivant qui sort en 2011 : Chez Gino, film hommage aux comédies italiennes des années 1960-1970 avec José Garcia, Anna Mouglalis et le vétéran Ben Gazzara. Malheureusement, le succès n'est pas au rendez-vous.

Samuel Benchetrit s'attaque ensuite à un projet de longue date qu'il mûrit depuis 2007, la comédie dramatique Asphalte, qui réunit deux des nouvelles des "Chroniques de l’asphalte" que le réalisateur a écrites en 2005. Le film est présenté en Séances Spéciales au Festival de Cannes 2015 et compte entre autres dans sa distribution Isabelle Huppert, Gustave Kervern, Valeria Bruni Tedeschi et... Michael Pitt.

Il revient en 2017 avec le dérangeant Chien, dans lequel Vincent Macaigne a tout perdu et devient littéralement le chien de Bouli Lanners, un sadique patron d'animalerie. Quatre ans plus tard, il change de registre avec Cette musique ne joue pour personne, film choral au casting impressionnant (François Damiens, Ramzy Bedia, Vanessa Paradis, JoeyStarr, etc.) qu'il définit comme "une comédie absurde et poétique, avec des durs qui vont devenir des tendres, saisis par une tendresse qui les dépasse."