Safy Nebbou se destine d'abord à une carrière d'acteur. Sa rencontre avec Jean-Marie Broucaret se révèle déterminante. Le directeur du Théâtre des Chimères lui donne l'occasion d'animer des ateliers destinés à différents publics (enfants, ados, adultes). Il restera 8 ans au sein de cette structure. Egalement élève de Tsilla Chelton, il met en scène plusieurs spectacles au cours des années 90. Il signe en 1997 un premier court métrage, Pédagogie avec Julie Gayet, suivi de Bertzea (2001) et de Lepokoa (2003), des films qui font le tour des festivals.

Safy Nebbou réalise en 2003 son premier long métrage, Le Cou de la girafe, mélodrame familial sur fond de maladie d'Alzheimer avec Sandrine Bonnaire et Claude Rich, même si le rôle central est tenu par une fillette. La maternité est au coeur de son deuxième long métrage, L'Empreinte de l'ange (2008), thriller psychologique d'autant plus troublant qu'il est inspiré d'une histoire vraie. Après ce face-à-face qui oppose deux actrices virtuoses, Catherine Frot et Sandrine Bonnaire, Safy Nebbou dirige deux autres stars, Gérard Depardieu et Benoît Poelvoorde, dans L'Autre Dumas (2010). Il change encore de registre puisque ce film d'époque revient sur les rapports entre l'auteur des Trois mousquetaires et son nègre.

En 2016, le metteur en scène revient avec un film tourné dans les grands espaces enneigés du grand nord : Dans les forêts de Sibérie. Le long métrage adapté d'un livre de l'aventurier et écrivain Sylvain Tesson est porté par Raphaël Personnaz.