Très jeune, dès l'âge de treize ans, Seth Rogen apprivoise l'art de la comédie en faisant du stand-up. Après un rôle récurrent dans la série Freaks and Geeks (1999) et une apparition au générique de Donnie Darko (2001), le jeune Canadien rencontre un premier succès grâce à la série Les Années campus (id.), sur laquelle il cumule les fonctions d'acteur et de scénariste.

C'est en 2005 que Seth Rogen se fait véritablement connaître du grand public en incarnant l'un des amis de Steve Carell qui est, à 40 ans, toujours puceau. Il appartient désormais à la "famille" comique du réalisateur-scénariste-producteur Judd Apatow, qui lui donne en 2007 le rôle principal d'En cloque, mode d'emploi. Également à l'affiche de Toi et moi... et Duprée et SuperGrave, Seth Rogen, qui ne jure que par la comédie, s'essaie par ailleurs beaucoup à l'exercice vocal en incarnant des personnages dans les films d'animation Les Chroniques de Spiderwick, Shrek le troisième, Horton, et Monstres contre Aliens, Paul et Kung Fu Panda 2.

Considéré comme une valeur sûre du nouveau cinéma comique américain, Seth Rogen est la vedette de Délire Express (2008) puis de Zack & Miri tournent un porno (2009), sous la direction de Kevin Smith. En 2011, il connaît un véritable tournant dans sa carrière en incarnant le célèbre Green Hornet sur grand écran, mis en scène par Michel Gondry, dont il signe le scénario en collaboration avec son ami Evan Goldberg. Le comédien prouve également qu'il peut incarner des rôles dramatiques avec Take This Waltz (2011) de Sarah Polley et 50/50 de Jonathan Levine (id.).

L’acteur cumule plus que jamais les projets. Surprotégé par une Barbra Streisand en forme dans Maman, j'ai raté ma vie (2012), il se lance dans la réalisation aux côtés d’Evan Goldberg avec C'est la fin, un trip décompléxé tourné entre potes. George Bluth jeune dans Arrested Development, Seth Rogen s’improvise père de famille cool dans Nos pires Voisins et tourne sous la direction de son acolyte James Franco dans The Sound And The Fury (2014). Aussi à l’aise devant que derrière la caméra, il réalise, produit et joue dans L’Interview qui tue, une comédie polémique mettant en scène l’assassinat du dictateur nord-coréen Kim Jong-Un.

L’acteur incarne ensuite le cofondateur de la société Apple Steve Wozniak dans Steve Jobs, puis enchaîne avec les comédies Nos pires voisins 2 et Séduis-moi si tu peux !. Parallèlement, Seth Rogen est actif en tant que doubleur, comme ses prestations dans Kung Fu Panda 3 et 4, Le Roi Lion, Mufasa : Le Roi Lion, Super Mario Bros, le film ou encore Invincible en témoignent.

Durant les années 2020, Seth diversifie ses choix artistiques tout en affirmant son statut de producteur influent à la télévision, notamment grâce au succès phénoménal de la série The Boys. Au cinéma, le comédien s'éloigne des pures comédies potaches pour embrasser des registres plus intimes et nuancés. Il livre une prestation touchante sous la direction de Steven Spielberg dans l'autobiographique The Fabelmans (2022), avant de prêter ses traits à un homme d'affaires dépassé dans Dumb Money (2023) de Craig Gillespie.

Créateur et showrunner insatiable, il passe à nouveau derrière la caméra pour la série télévisée The Studio (2025), satire mordante d'Hollywood dont il tient également le premier rôle. Après avoir partagé l'affiche de la comédie Good Fortune d'Aziz Ansari, l'acteur confirme son aisance dans les récits de mœurs en 2026. Il s'illustre au casting du huis clos L'Invitation d'Olivia Wilde, une comédie grinçante sur le couple dans laquelle il donne la réplique à Wilde, Penélope Cruz et Edward Norton.