En 1960, elle fait ses premiers pas au cinéma en incarnant la fille d'Alec Guinness dans le classique Les fanfares de la gloire. Patiente de Montgomery Clift dans le biopic consacré au célèbre psychanalyste Freud (Freud, passions secrètes, 1962), sa beauté ingénue fait chavirer le coeur et la tête du séducteur Albert Finney dans le grand classique Tom Jones, en 1963. La carrière de l'actrice s'emballe alors; elle enchaîne une série de films dramatiques en donnant la réplique à de grands noms : Warren Beatty, William Holden, Paul Scofield, Dirk Bogarde.

En 1968, Robert Aldrich la sollicite pour les besoins de son extraordinaire  Faut-il tuer sister George, où elle campe la compagne lesbienne d'une actrice de télévision anglaise. Sa performance est unanimement saluée par la critique. L'année suivante, elle est citée à l'Oscar pour le Meilleur second rôle féminin dans ce qui est sans doute considéré comme le chef-d'oeuvre de Sydney Pollack : On achève bien les chevaux. Elle y incarnait Alice, une des victimes de l'enfer vécu par des participants à un marathon de danse, dans les années 30 aux Etats-Unis. La scène où l'actrice fait une crise de nerfs avant de prendre une douche toute habillée, sous les yeux d'un Gig Young médusé (et oscarisé pour son rôle), est une des plus mémorables du 7e Art. Parmi d'autres rôles marquants, on peut également citer celui de la mère de Superman dans le film de Richard Donner. Ces dernières années, Susannah York s'est surtout concentrée sur le petit écran, avec quelques apparitions au cinéma comme dans le film fantastique (et inédit en salle) Dark World, en 2007.