C'est la grand-mère de Francis Huster qui communique à son petit-fils sa passion pour le cinéma. Elève au lycée Carnot, il s'inscrit au Conservatoire municipal du 17e arrondissement, puis au cours Florent et enfin au Conservatoire national. Aussitôt engagé à la Comédie Française, il joue les grands classiques comme Don Juan, Ruy Blas, Hamlet, et se tourne vers le cinéma à l'aube des années 70.

Francis Huster apparaît pour la première fois à l'écran dans La Faute de l'abbé Mouret de Georges Franju. Suivent quelques petits rôles de jeunes premiers bellâtres dans Faustine et le bel été (1972), L'Histoire très bonne et très joyeuse de Colinot trousse-chemise (1973) ou encore Lumière (1975). Dès 1976, grâce à Si c'était à refaire, il entame avec le cinéaste Claude Lelouch une fructueuse collaboration qui se poursuivra avec cinq autres films : Un autre homme, une autre chance (1977), Les Uns et les autres (1980), Edith et Marcel (1983), Il y a des jours... et des lunes (1989) et Tout ça... pour ça ! (1992).

En 1981, Francis Huster quitte la Comédie Française pour s'impliquer davantage dans le cinéma. Il tient ainsi le haut de l'affiche du film d'Elie Chouraqui Qu'est-ce qui fait courir David ?, parabole sur une famille juive lors de l'Affaire Dreyfus. Il enchaîne avec J'ai épousé une ombre (1983) et Le Faucon (id.), film qui lui permet de s'essayer au polar, avant de jouer à deux reprises sous la direction d'Andrzej Zulawski, un réalisateur qu'il admire, dans La Femme publique (1984) et L'Amour braque (id.). Fort de cette expérience, Francis Huster se décide à mettre en scène son propre long métrage en 1986 : On a volé Charlie Spencer !, l'histoire d'un employé de banque aspirant à une autre vie.

A partir des années 90, ce dernier délaisse quelque peu le cinéma pour se produire sur les planches avec sa compagne Cristiana Reali, une de ses anciennes élèves au Cours Florent, et s'investir davantage dans des séries télévisées à succès comme Terre indigo (1996), Le Grand patron (2000), Jean Moulin, une affaire française (2003) ou encore Zodiaque (2004) et Le Maître du Zodiaque (2006). En 1997, il fait une apparition très remarquée dans Le Dîner de cons grâce à son fou rire communicatif, puis se contente souvent de jouer son propre rôle au cinéma (Pourquoi (pas) le Brésil ?), celui d'un professeur de théâtre (L'Envol), d'un comédien (Le Rôle de sa vie), voire même d'un éternel séducteur (Comme t'y es belle !). En 2008, il repasse derrière la caméra pour livrer Un homme et son chien, sa propre version de Umberto D., et surtout pour s'offrir le come-back inespéré de Jean-Paul Belmondo au cinéma.