Né au Swaziland (province de l'Afrique du Sud alors sous protectorat britannique), le jeune Richard E. Grant étudie les arts dramatiques au Cap, avant de rejoindre Londres en 1982 afin de se produire au théâtre ainsi que dans diverses séries télévisées anglaises. Il fait ses premiers pas au cinéma en 1987 dans la comédie Whitnail et moi de Bruce Robinson. Deux ans plus tard, l'acteur se retrouve au générique du film fantastique Warlock, avant d'enchaîner sur des oeuvres aussi diverses que le drame Henry & June de Philip Kaufman (1990), la comédie d'action Hudson Hawk avec Bruce Willis (1991), le satirique The Player (1992) de Robert Altman et le fantastique Dracula (id.) de Francis Ford Coppola.

L'année suivante, en 1993, il apparait au casting du Temps de l'innocence de Martin Scorsese et rejoint celui de Portrait de femme de Jane Campion trois ans plus tard, après une seconde collaboration avec Robert Altman pour sa nouvelle satire, Prêt-à-porter en 1994. Vers la fin des années 90, Richard E. Grant se tourne vers des films plus contemporains tels Spice world le film (1997) ou Le Petit vampire (2000), avant de collaborer pour la troisième fois avec Robert Altman dans Gosford Park (2002). En 2003, le comédien est à l'affiche de la deuxième réalisation d'Antoine de Caunes, intitulée Monsieur N, dans laquelle il côtoie Philippe Torreton et la toute jeune Elsa Zylberstein.

Avare de nouvelles expériences, l'acteur s'essaye au doublage d'animation pour Les Noces funèbres de Tim Burton en 2005 (exercice qu'il réitèrera deux ans plus tard pour un petit rôle dans Garfield 2), ainsi qu'à la réalisation pour Wah-Wah, dans lequel ce cinéaste en herbe aborde un sujet personnel : la chute de l'Empire britannique dans ses colonies africaines (notamment dans sa province native du Swaziland). Il y dirige pour l'occasion Gabriel Byrne ainsi qu'Emily Watson. En 2007, on le retrouve au casting de Pénélope de Mark Palansky aux côtés de Christina Ricci et James McAvoy, puis l'année suivante dans la comédie musicale Obscénité et vertu, première réalisation de la chanteuse Madonna. Il y interprète le rôle du Professeur Flynn, un passionné de musique.

Enchainant les projets à la télévision britannique, il fait son retour au cinéma en 2012 dans La Dame de fer de Phyllida Lloyd, biopic consacré à Margaret Thatcher incarnée par l'indémodable Meryl Streep. Le britannique campe ensuite le Dr Simeon dans la série culte Dr Who avant de croiser la route de Jude Law et Emilia Clarke dans la comédie policière Dom Hemingway. Le légendaire John Boorman fait appel à lui en 2014 pour jouer dans son drame historique Queen and Country. L'acteur retourne ensuite dans la petite lucarne pour interpréter Jasper dans la saison 3 de Girls. Il brille aussi dans la série à succès Downton Abbey, pour laquelle il se glisse dans le costume de Simon Bricker dans 3 épisodes de la saison 5.

En comédien britannique chevronné, Grant intègre le casting de Game of Thrones le temps de 3 épisodes de la saison 6. Il y campe l'acteur principal de la troupe de théâtre de Braavos, Izembaro. Après cette expérience, Richard devient le journaliste William Walton, confident de John F. Kennedy, dans le biopic Jackie avec Natalie Portman. En 2017, dans le blockbuster Logan, il devient le Dr Zander Rice, scientifique ayant réussi à créer une nouvelle race de mutants. Deux ans plus tard, le natif d'Afrique du Sud joue un escroc aux côtés de Melissa McCarthy dans Les Faussaires de Manhattan avant d'intégrer le casting de Star Wars L'ascension de Skywalker. Il y interprète le personnage de Pryde, général du Premier Ordre.