Christopher Reeve étudie, tout comme son ami Robin Williams, à la prestigieuse Juilliard School of Performing Arts dans les années 70. Il est alors recruté parmi 200 acteurs, dont Clint Eastwood, Steve McQueen et Sylvester Stallone, pour interpréter en 1978 Superman dans le film de Richard Donner. Ce rôle, qu'il reprendra à trois autres reprises en 1980 (Superman II), 1983 (Superman III) et 1987 (Superman IV), lui apporte aussitôt la gloire. Prisonnier de ce personnage, il tentera de varier son jeu d'acteur en tournant sous la direction de Jeannot Szwarc le drame Quelque part dans le temps (1980), en affrontant Michael Caine dans le thriller Piège mortel (1982) et en se lançant à la recherche d'un Scoop (1988) aux côtés de Kathleen Turner et Burt Reynolds.

Davantage actif à la télévision, Christopher Reeve apparaît avec parcimonie sur grand écran dans les années 90. Membre d'une compagnie théâtrale dans Noises off (1992) et nouveau propriétaire de Darlington Hall dans Les Vestiges du jour (1993), il s'illustre dans le registre de l'épouvante pour les besoins du remake Le Village des damnés (1995) signé John Carpenter. Mais sa carrière d'acteur est brutalement interrompue le 27 mai 1995 par une chute de cheval, un accident au cours duquel il se brise deux vertèbres cervicales et se sectionne la moelle épinière. Paralysé au-dessous des épaules et ne pouvant respirer sans assistance, il tente un retour à l'écran en 1998 en reprenant le rôle de James Stewart dans Rear window, une version télévisée de Fenêtre sur cour. Devenu un porte-parole des grands paralysés, il crée une fondation à son nom pour collecter des dons afin d'encourager la recherche sur les lésions de la moelle épinière.