Dès l'âge de 16 ans, Michael Sheen rejoint le National Youth Theatre of Wales et devient rapidement l'un des talents les plus prometteurs de la scène théâtrale. Il poursuit ensuite ses études à la Royal Academy of Dramatic Art de Londres où il remporte, au cours de sa deuxième année, la très convoitée bourse Laurence Olivier. Salué par la critique, il reçoit de nombreux prix pour ses différentes prestations scéniques dans Roméo et Juliette ou encore Look Back in Anger.

Ce n'est qu'en 1996 que Michael Sheen fait ses premiers pas dans l'univers du cinéma en tenant le rôle de Lodovico dans le Othello d'Oliver Parker. La même année, il obtient un rôle secondaire dans le film Mary Reilly de Stephen Frears, tiré des aventures du Docteur Jekyll et Mister Hyde, où il partage l'affiche avec John Malkovich et Julia Roberts. Trois ans plus tard, les professionnels le remarquent à Broadway dans la reprise d'Amadeus mise en scène par Peter Hall.

Après uen parenthèse de quelques années, Michael Sheen fait son grand retour en 2003, sous les traits de Tony Blair, dans le téléfilm The Deal. Il s'illustre ensuite au théâtre avec Caligula puis enchaîne les seconds rôles au cinéma (chef des loups-garous dans Underworld, prêtre dans Kingdom of Heaven,...). En 2006, il retrouve Stephen Frears pour la troisième fois en incarnant à nouveau Tony Blair dans le drame The Queen. De plus en plus courtisé, il figure au casting de Blood Diamond puis incarne le journaliste David Frost dans Frost / Nixon, l'heure de vérité. En 2009, il tient la vedette de The Damned United et participe à une saga phénomène en s'illustrant dans Twilight - Chapitre 2 : tentation.