C. Thomas Howell, de son vrai nom Christopher Thomas Howell, naît le 7 décembre 1966 dans la Cité des Anges. Son père est cascadeur et le jeune garçon souhaite tout d’abord suivre ses traces dans les sentiers hollywoodiens. Dans son enfance, il devient notamment champion junior de rodéo. Mais à l’adolescence, C. Thomas Howell se découvre une passion pour la comédie et tourne dans plusieurs publicités.

Alors qu’il n’a que quinze ans, il est sélectionné par Steven Spielberg pour jouer dans E.T., l’extra-terrestre (1982). Ce film culte pour une toute une génération marque sa première expérience au cinéma. Dans la foulée, C. Thomas Howell tourne sous la direction d’un autre maître du Nouvel Hollywood, Francis Ford Coppola, avec Outsiders (1983).

Les années 1980 se révèlent fastueuses pour le comédien qui donne ensuite la réplique à Patrick Swayze dans L'Aube Rouge de John Milius (1984), croise le fer avec Rutger Hauer dans le thriller Hitcher de Robert Harmon (1986) et tourne sous la direction du cinéaste italien Franco Zeffirelli dans Toscanini (1988).

En 1989, C. Thomas Howell collabore avec le réalisateur Richard Lester dans Le Retour des Mousquetaires. Mais le film n’obtient pas le succès escompté. Dans les années qui suivent, le comédien tourne dans des films qui ne restent pas dans les annales malgré des prestations remarquées chez Ronald F. Maxwell (Gettysburg – 1993), Julie Cypher (Teresa’s Tatoo – 1994) et Henry Cole (Mad Dogs and Englishmen – 1995).

En parallèle, l’acteur américain se lance dans la réalisation et signe sept films en quinze ans, entre 1995 et 2010, parmi lesquels Hourglass (1995), The Big Fall (1997), Space Destructors (2008) ou encore The Genesis Code (2010).

Au cours des années 2010, C. Thomas Howell se distingue dans The Amazing Spider-Man de Marc Webb (2012) face à Andrew Garfield et Emma Stone. Mais c’est surtout à la télévision qu’il travaille en multipliant les apparitions dans de nombreuses séries (Castle, Hawaii 5-0, Sons of Anarchy, Grimm, Sleepy Hollow, Blacklist, Dynastie…).

En 2025, C. Thomas Howell participe à plusieurs épisodes de la troisième saison de 1923, donnant ainsi la réplique à Harrison Ford et Helen Mirren.