Petite-fille de l'acteur Walter Huston, fille du réalisateur John Huston, soeur du scénariste Tony Huston, demi-soeur de l'acteur Danny Huston, ex-femme de Jack Nicholson (1973-1989).

Après une brève carrière de mannequin, Anjelica Huston fait ses débuts au cinéma en 1969 en apparaissant dans deux films mis en scène par son père, Promenade avec l'amour et la mort et Davey des grands chemins. Faux-départ pour l'actrice qui cesse de tourner pendant plusieurs années avant de retrouver le chemin des plateaux en 1976, pour incarner quelques seconds rôles, notamment celui d'Edna dans Le Dernier nabab d'Elia Kazan. En 1981, elle joue aux côtés de Jessica Lange et Jack Nicholson dans le remake du Facteur sonne toujours deux fois.

Mais elle doit attendre jusqu'en 1985 pour obtenir la reconnaissance du public et de la profession, remportant cette année-là l'Oscar du Meilleur second rôle féminin pour sa prestation dans L'Honneur des Prizzi, une comédie de John Huston. Deux ans plus tard, elle est Greta Conroy, l'héroïne des Gens de Dublin, le dernier film de son père, dont son frère Tony Huston a écrit le scénario d'après une pièce de James Joyce. Journaliste pacifiste dans Jardins de pierre (1987), elle enchaîne deux performances déterminantes pour sa carrière, interprétant coup sur coup la mère possessive de John Cusack dans Les Arnaqueurs (1990), une prestation qui lui vaudra d'être nommée à l'Oscar de la Meilleure actrice, ainsi que la mystique maîtresse de maison Morticia Addams dans La Famille Addams (1991) et la suite Les Valeurs de la famille Addams (1993).

Ses airs hautains et son apparence glaciale ne passent plus inaperçus. Woody Allen la dirige à deux reprises dans Crimes et délits (1988) et Meurtre mystérieux à Manhattan (1993), tandis que Sean Penn l'invite à donner la réplique à son ex-mari Jack Nicholson dans le drame Crossing guard (1995). En 1996, l'actrice s'improvise cinéaste en signant la réalisation de Bastard out of Carolina, puis elle se met en scène en Agnes Browne en 1999. A l'écran, Anjelica Huston reste cantonnée aux seconds rôles, incarnant notamment la cardiologue de Clint Eastwood dans le polar Créance de sang (2002) et la directrice d'une crèche, concurrente d'Eddie Murphy, dans la comédie Ecole paternelle (2003). Tournant à deux reprises sous la direction de Wes Anderson, elle se retrouve à la tête de la prestigieuse Famille Tenenbaum (2002), puis intègre l'équipe océanographique menée par Bill Murray dans La Vie aquatique (2005).

En 2007, elle fait une apparition dans le film A bord du Darjeeling Limited de Wes Anderson avant de particper en 2008 et 2009 à la série télévisée Médium, dans laquelle elle apparait dans huit épisodes et incarne Cynthia Keener aux côtés de Patricia Arquette.