Hugh Grant débute véritablement sa carrière sur grand écran en 1987 lorsque, après s'être illustré dans quelques téléfilms, il tient la vedette du film à costumes Maurice de James Ivory, dans lequel il incarne un jeune homosexuel en pleine Angleterre Victorienne. Un rôle fort qui le révèle à la profession et lui vaut un Prix d'interprétation au Festival de Venise.

Il s'illustre ensuite dans le film d'horreur Le Repaire du Ver Blanc (1988), joue pour Roman Polanski dans Lunes de fiel (1992) et retrouve James Ivory pour Les Vestiges du jour (1993). Mais c'est en 1994, avec la comédie romantique Quatre mariages et un enterrement, où il incarne un jeune célibataire timide et gauche, que le comédien accède à la renommée internationale, remportant pour l'occasion un Golden Globe.

Fort de ce succès, Hugh traverse l'Atlantique pour tourner à Hollywood où il multiplie les genres : la comédie (Neuf mois aussi, 1995), l'adaptation romanesque (Raison et sentiments, 1995) ou encore le thriller (Mesure d'urgence, 1996) sont ainsi visités. Mais c'est encore en romantique célibataire un peu maladroit que cet Anglais au physique avantageux est le plus populaire, comme dans Coup de foudre à Notting Hill (1999) ou Love actually (2003), où il incarne un très décontracté Premier Ministre britannique.

Hugh Grant aime cependant égratigner et prendre à contre-pied son image de romantique, jouant un homme cynique et manipulateur dans Escrocs mais pas trop (2000, Woody Allen), incarnant un patron de presse sans états d'âmes (Le Journal de Bridget Jones, 2001 ; Bridget Jones : l'âge de raison, 2004) ou se glissant sous les traits d'un célibataire irresponsable (Pour un garçon, 2002 ; L'Amour sans préavis, 2002).

En 2004, il fait une brève apparition dans le film français Travaux en interprétant le voisin de Carole Bouquet. L'année suivante, il signe une nouvelle collaboration avec Paul Weitz dans American Dreamz où il joue un animateur de télé-réalité qui invite le Président des Etats-Unis dans son émission.

Par la suite, ses apparitions au cinéma se font plus rares et surtout moins marquantes. Il joue tout de même dans deux films de Marc Lawrence : Le Come back en 2007 où il incarne un ancien chanteur des années 80 qui tente de faire son retour, puis Où sont passés les Morgan ? en 2009 dans lequel il campe un homme qui tente de se rapprocher de son épouse qu'il a trompée. 

Il prête ensuite sa voix au personnage principal du film d'animation Les Pirates ! Bons à rien, mauvais en tout (2012) et incarne pas moins de six personnages différents dans l'originale fresque de science-fiction des Wachowski, Cloud Atlas (2013).

Après quoi, il collabore à nouveau avec Marc Lawrence à l'occasion de la comédie romantique The rewrite avant de se retrouver à l'affiche de l'adaptation de la série télévisée des années 1960 Agents très spéciaux : Code U.N.C.L.E de Guy Ritchie. Il refait équipe avec le cinéaste britannique pour des rôles savoureux dans The Gentlemen (2019) et Operation Fortune: Ruse de guerre (2023).

En 2015, Hugh tourne pour Stephen Frears dans le biopic Florence Foster Jenkins, puis intègre deux ans plus tard le casting du film familial Paddington 2 de Paul King, qu'il retrouve en 2023 pour Wonka. On le voit aussi dans le thriller Glass Onion, le film d'heroic fantasy Donjons & Dragons, le thriller horrifique Heretic et Bridget Jones : Folle de lui, quatrième volet de la saga comique et romantique entamée en 2001.

Parallèlement, en 2020, le natif de Londres incarne un personnage des plus dérangés dans la mini-série The Undoing, aux côtés de Nicole Kidman.