Adieu les cons démarre sur une consultation où Suze, une femme de 43 ans, apprend être atteinte d'une maladie grave lui laissant peu de temps à vivre. Désespérée, elle cherche à retrouver son fils abandonné sous X à 15 ans contre son gré.
Dans le même temps, JB, un homme totalement dédié à son travail, est mis de côté car trop vieux par ces derniers, le plongeant dans une dépression. Il cherche à se suicider mais échoue, tirant sur quelqu'un d'autre devant les yeux de Suze. En échange de son témoignage, JB doit l'aider à trouver son enfant.
Les deux n'ont plus rien à perdre, mais dans un sens opposé : l'un souhaite mourir et l'autre va mourir. Sur leur quête, ils rencontrent Serge, un aveugle travaillant aux archives, se liant d'amitié avec Suze et voulant à tout prix l'aider. Il a un traumatisme avec la police, amenant plusieurs gags, c'est le personnage comique du récit, même s'il est aussi touchant.
L'histoire est prenante et nous rentrons bien dans le film grâce à une réalisation dynamique avec une patte visuelle très marquée. C'est une comédie burlesque avec des personnages loufoques. La romance est inhabituelle avec une alchimie particulière, la fin pouvant surprendre.
Ce final a pour morale que l'amour triomphe toujours, notamment avec le fils de Suze retrouvé, Adrien, amoureux mais en cachette, ce qui amène à la situation ubuesque dans l'escalator. Adrien est aussi un parallèle de JB qui, lui aussi, embrasse Suze dans une fin tragique où les personnages ont fait ce qu'ils avaient à faire, tels des anges gardiens, et peuvent partir en paix, avec le sentiment du devoir accompli.
Ils disent aussi "adieu aux cons" que sont le système vivement critiqué dans le film pour sa déshumanisation de l'individu, que ce soit le système administratif à la ramasse avec plein de paperasse inutile empêchant Suze de retrouver son fils, ou le monde du travail mettant JB de côté sans réel motif, le condamnant.
Ce n'est donc pas seulement une comédie potache mais aussi un drame qui monte crescendo pour finir en apothéose.