Fils du journaliste Georges de Caunes et de l'animatrice télé Jaqueline Jouber, père de l'actrice Emma de Caunes et de Louis de Caunes.

C'est dans les émissions musicales Chorus, Les Enfants du rock et Rapido qu'Antoine De Caunes fait ses premières armes d'animateur télé. Intégrant en 1987 l'équipe de Canal +, il présente, pendant de nombreuses années, aux côtés de Philippe Gildas, l'émission quotidienne Nulle part ailleurs, et fait les beaux jours de la chaîne cryptée avec son fidèle complice José Garcia. Rêvant d'une carrière au cinéma, il apparaît dans des comédies légères comme Pentimento (1989) de Tonie Marshall, C'est pour la bonne cause ! (1997) et Les Deux papas et la maman (1996) aux côtés de Smaïn.

Jouant un véritable rôle de composition - un clarinettiste juif et homosexuel - dans L'Homme est une femme comme les autres (1998), Antoine de Caunes confirme ses talents d'acteur en tournant sous la direction de Michel Deville (La Divine poursuite), Claude Chabrol (Au coeur du mensonge) et Alexandre Arcady (Là-bas, mon pays). Prêtant sa voix pour les versions françaises des films d'animation La Route d'Eldorado (2000) et Stuart Little 2 (2002), le comédien se découvre également une vocation pour la réalisation, adaptant en 2001 le roman de Tonino Benacquista Les Morsures de l'aube et s'intéressant l'année suivante au mystère de la mort de Napoléon dans Monsieur N. Malheureusement, le succès n'est pas au rendez-vous, et Antoine de Caunes décide de se faire plus discret au cinéma.

En 2006, il fait un retour remarqué au grand écran en campant un homme amnésique dans le thriller Un ami parfait de Francis Girod et en dirigeant les monstres sacrés Jean Rochefort et Charlotte Rampling dans la comédie romantique Désaccord parfait. Deux ans après, il fait le pari fou de ressusciter Coluche sous les traits de François-Xavier Demaison. Parallèlement, on retrouve Antoine de Caunes à l'affiche du léger 48 heures par jour (2008) et de La Folle histoire d'amour de Simon Eskenazy (2009), suite dix ans après de L'Homme est une femme comme les autres.