Fille de fonctionnaires, Clotilde Hesme grandit dans une commune rurale. Sa formation de comédienne passe par la classe libre du Cours Florent puis le Conservatoire National d'Art Dramatique, où elle a pour professeurs
Daniel Mesguich et
Catherine Hiegel. Eprise de théâtre, elle connaît ses premières expériences de tournage en participant à un
court métrage avec
Gad Elmaleh en 1999 puis à un clip d'
Alain Chamfort signé
Patrice Leconte.
Aperçue dans
Le Chignon d'Olga (2001) et
A ce soir., Clotilde Hesme est choisie par
Philippe Garrel (avec qui elle travailla au Conservatoire) pour former avec son fils
Louis le couple central des
Amants réguliers (2005). Avec son mélange de fraîcheur et de mélancolie, l'actrice illumine cette évocation intimiste de Mai 68. Toujours en compagnie de Louis Garrel, elle déambule dans le Paris d'aujourd'hui vu par
Christophe Honoré : c'est
Les Chansons d'amour, film sentimental et musical présenté à Cannes en 2007. La même année, elle promène son charme et sa fantaisie sur les routes de campagne traversées par
Le Fils de l'épicier.
La comédienne affirme son statut auprès de réalisateurs exigeants et aguerris tels
Bertrand Bonello (
De la guerre, 2008) ou les
frères Larrieu (
Les Derniers jours du monde, 2009), tout en maintenant une collaboration étroite avec
Christophe Honoré qu'elle retrouve à la fois au théâtre lors du Festival d'Avignon et pour son adaptation revisitée de la
Princesse de Clèves,
La Belle Personne. Elle prend l'année suivante la direction du Portugal où elle s'immerge dans les
Mystères de Lisbonne, qui lui offre une première collaboration avec un réalisateur étranger, le chilien
Raoul Ruiz. Son amie la réalisatrice
Alix Delaporte fait appel à elle pour jouer une histoire d'amour compliquée dans
Angèle et Tony. Pour ce rôle, elle remporte le César du Meilleur Espoir féminin.
Désormais récompensée par la profession, Clotilde Hesme continue de tourner pour le cinéma tout en menant de front ses différents projets au théâtre. En 2012, elle est à l'affiche du drame
Trois Mondes de
Catherine Corsini mais surtout elle est Adèle, l'un des personnages phares de la série à succès
Les Revenants. Après son César, ce rôle lui permet à nouveau d'élargir son public. A l'affiche du mélodrame
Pour une femme de
Diane Kurys, elle se voit de nouveau offrir un rôle par
Alix Delaporte dans
Le Dernier coup de marteau, où elle retrouve
Grégory Gadebois, son complice de Angèle et Tony. Pour ce rôle de femme atteinte d'un cancer, la comédienne n'hésite pas à se raser le crâne. Sa prestation est unanimement saluée et elle remporte le prix de la Meilleure actrice au Festival international du film de Marrakech 2014.
Actrice tant à l'aise dans le drame que des registres plus légers, on la retrouve dans le rôle d'Eva, une jeune femme fantasque dans
L'Echappée Belle, premier film d'
Emilie Cherpitel. On la verra prochainement à l'affiche du film historique
Chocolat de
Roschdy Zem, biopic sur Chocolat qui fut le premier clown noir de la scène française, et dans lequel elle donnera la réplique à
Omar Sy.