Né d'une mère guatémaltèque et d'un père cubain, Oscar Isaac est un acteur cosmopolite, puisqu'il possède par ailleurs des origines françaises et israéliennes. Élevé à Miami, il s'imprègne également de la culture américaine et, durant sa jeunesse, Isaac s'illustre en tant que chanteur et guitariste dans un groupe de musique, The Blinking Underdogs, avant de partir tenter sa chance à New York pour devenir comédien.

En 2005, il ressort diplômé de la célèbre Julliard School. Dès lors, Oscar Isaac se lance dans une carrière d'acteur et obtient son premier rôle conséquent dans PU-239. Il y incarne un petit truand de seconde zone aux côtés de Paddy Considine. Il enchaîne ensuite avec le drame biblique La Nativité, dans lequel il campe Joseph.

Malgré des débuts difficiles, l'acteur parvient peu à peu à s'imposer en décrochant des rôles mineurs dans des productions d'envergure internationale, comme le prouvent ses apparitions dans Che de Steven Soderbergh ou encore dans Mensonges d'Etat de Ridley Scott, qu'il retrouve quelques années plus tard pour Robin des Bois, où il investit le trône du Prince Jean. Entre-temps, il prête à nouveau ses traits à un personnage mythologique pour les besoins de la fresque historique Agora, en se glissant cette fois-ci dans la peau d'Oreste.

Mais c'est en 2011 que sa carrière prend un nouveau tournant, puisqu' Isaac est alors à l'affiche du thriller fantastique de Zack Snyder, le très controversé Sucker Punch : il y endosse la blouse d'un cruel responsable d'asile psychiatrique, avant de troquer son costume d'infirmier contre celui d'un repris de justice sous la houlette de Nicolas Winding Refn dans Drive, thriller contemplatif d'un nouveau genre. Il y interprète un père de famille aux prises avec un passé trouble, qui tente de retrouver le droit chemin.

C'est ensuite au tour de la pop-star Madonna de diriger le comédien dans son drame historique W.E., en lui confiant le rôle d'un immigré russe qui s'éprend de la jolie Abbie Cornish. Le plus souvent habitué aux rôles de mâles dominants, Oscar Isaac a ici la possibilité de livrer une composition plus sensible, ce qui n'empêche pas l'acteur de jouer à nouveau les gros bras pour des films plus musclés, comme Jason Bourne : l'héritage.

En 2013, il incarne un musicien perdu dans Inside Llewyn Davis de Joel et Ethan Coen. Ce personnage de Llewyn Davis marque un tournant décisif dans sa carrière, puisqu'il obtient son rôle le plus important et le film est encensé par la critique. On le retrouve ensuite aux côtés de Viggo Mortensen et Kirsten Dunst dans le thriller The Two Faces of January de Hossein Amini (Drive).

Oscar Isaac poursuit en campant un jeune entrepreneur trop honnête qui fait face à la corruption à New York dans A Most Violent Year et joue le personnage principal de la série HBO Show Me a Hero, un jeune maire contraint par la justice de faire construire des logements sociaux dans un quartier majoritairement occupé par des blancs. 

L'acteur prend ensuite part au blockbuster le plus attendu de tous les temps, Star Wars: Episode VII (2015), avant d'enchaîner avec une autre grosse production l'année suivante, X-Men: Apocalypse, dans laquelle il joue le redoutable méchant Apocalypse. PDG solitaire et inquiétant dans le film de SF Ex-Machina qui sort entre les deux blockbusters précédemment mentionnés, Oscar Isaac est à l'affiche de trois films en 2017 : La Promesse, qui a pour cadre temporel le génocide arménien, le nouveau film de George Clooney Bienvenue à Suburbicon et bien sûr Star Wars, épisode VIII : Les Derniers Jedi.