Après une formation musicale et en danse aux côtés du futur rappeur Tupac Shakur, Jada Pinkett se dirige vers une carrière de comédienne et débute sur le petit écran en 1991 dans la série Campus show. En 1993, elle obtient son premier grand rôle dans le film des frères Albert et Allen Hughes, Menace II society. Enchaînant différentes productions moins remarquées, elle revient sur le devant de la scène en 1996 en donnant la réplique à Eddie Murphy dans Le Professeur Foldingue.

Star afro-américaine montante, elle impose sa frimousse dans Le Prix à payer, Scream 2, Loin du paradis ou The Very Black Show de Spike Lee, tout en faisant un détour par l'animation en prêtant sa voix à un personnage de la version américaine de Princesse Mononoké. Parallèlement, Jada Pinkett (devenue en 1997 Jada Pinkett-Smith par son mariage avec Will Smith) s'essaye à la réalisation de plusieurs clips musicaux dont Just the two of us de son mari, à la production (le court métrage Blossoms and veils), et à la mode avec une ligne de vêtements.

En 2001, la comédienne donne pour la première fois la réplique à son époux dans Ali de Michael Mann. Approchée à la fin des années quatre-vingt-dix pour le rôle de Trinity dans Matrix (Carrie-Anne Moss lui sera finalement préférée), Jada Pinkett obtient une nouvelle chance d'entrer dans la Matrice en 2001 avec le rôle très physique de Niobe dans Matrix reloaded / Matrix revolutions et le jeu vidéo Enter the Matrix. En 2003, elle retrouve Michael Mann pour l'excellent thriller Collateral, puis suit les pas de son époux, héros vocal du film d'animation Gang de requins de DreamWorks Animation, en prêtant sa voix à Gloria, l'hippopotame de Madagascar produit par les mêmes studios.

Après ces dernières années assez chargées, l'actrice marque le pas du côté de la comédie, préférant continuer la production de la série All of Us, débutée en 2003, et privilégier l'adaptation du roman de Sue Monk Kidd, Le Secret de Lily Owens. Elle ne revient aux affaires, et dans un rôle physique cette fois, que 3 ans après sa dernière apparition, pour A cœur ouvert, aux côtés de Don Cheadle. Elle participe également au projet The Women, film composé uniquement de femmes, et continue cette année 2008 en reprenant son rôle vocal de Gloria pour la suite de Madagascar. Un sursaut, et des projets atypiques et variés, qui aboutissent à la réalisation de son premier long-métrage.

The Human Contract (resté inédit en France), pour lequel elle est également scénariste, explore la face sombre de l'amour dans une relation mortifère entre Jason Clarke et la pulpeuse Paz Vega. Un tournant étonnamment dramatique pour Jada Pinkett, qui démontre ainsi la multiplicité de ses talents. De 2009 à 2011, l'actrice retrouve la télévision, où elle avait débuté, avec la série médicale HawthoRNe : infirmière en chef, qu'elle produit et dans laquelle elle tient le rôle principal, pour ensuite doubler à nouveau l'hippopotame Gloria du troisième épisode de Madagascar, sélectionné au Festival de Cannes 2012.

En 2014, elle est au générique de la série Gotham, centrée sur le détective James Gordon avant l'arrivée de Batman à Gotham City. Durant trois saisons, elle est Fish Mooney, une antagoniste créée spécialement pour la série. Au cinéma, elle tourne dans Magic Mike XXL et la comédie déjantée Bad Moms. 

Après Girls Trip (2017) qui suit une bande de copines lors d'un week-end festif à la Nouvelle-Orléans et le film d'action La Chute du président, troisième volet de la franchise d'action portée par Gérard Butler, la comédienne reprend son rôle de Niobe dans Matrix Resurrections, dix-huit ans après Matrix Reloaded et Matrix Revolutions. 

En parallèle, Jada Pinkett Smith est depuis 2018 à la tête du talk-show Red Table Talk aux côtés de sa fille Willow Smith et de sa mère Adrienne Banfield-Norris. Les trois femmes passent en revue divers thèmes de société, de la santé mentale au mariage en passant par la maternité. Une émission très populaire outre-Atlantique, dans laquelle Jada Pinkett Smith n'hésite pas à exposer sa vie privée, en évoquant notamment son mariage libre avec Will Smith.

En 2022, lors de la 94e cérémonie des Oscars, Chris Rock la vise lors d'un sketch en évoquant son crâne rasé (du fait de son alopécie). Une blague qui n'est pas à son goût ni à celui de son époux : en plein direct, Will Smith se lève pour gifler le comédien et humoriste.