Né de parents irlandais, Denis Leary grandit dans le Massachusetts. Après avoir étudié dans la prestigieuse université d'Emerson, il y fonde un atelier de comédie et y enseigne durant cinq ans. Dans les années 80, il débute une carrière d'humoriste sur la scène bostonienne mais c'est en 1990, à Londres, qu'il se fait réellement connaître avec le succès de son spectacle au titre controversé, No Cure For Cancer. Denis Leary reçoit alors de nombreux prix et, de retour aux Etats-Unis, enregistre son spectacle sur CD mais aussi pour la télévision. Le cinéma commence alors à s'intéresser à lui.

Il débute sur grand écran en 1991 dans Strictly Business, avec Samuel L. Jackson, qu'il retrouve deux ans plus tard pour Alarme fatale. Il tient ensuite un petit rôle dans un film de science fiction, Demolition man, aux côtés de Wesley Snipes, Sylvester Stallone et surtout de la belle Sandra Bullock à qui il redonne la réplique en 1996 dans sa première comédie romantique, Pour l'amour de l'art. En 1993, il signe sa première collaboration avec Ted Demme pour Who's the man ?, les suivantes sont pour Tel est pris qui croyait prendre (1994), La Loi du sang (1998) et Blow (2001) dont Denis Leary est un des producteurs.

Des réalisateurs renommés commencent à s'intéresser à lui : Barry Levinson, qui en fait un de ses Hommes d'influence (1998) aux côtés des pointures Dustin Hoffman et Robert De Niro, M. Night Shyamalan, qui lui propose d'incarner le père de son héros dans Wide Awake (id.) ou encore Clint Eastwood pour Jugé coupable (1999). Cependant, à la fin des années 90, malgré ses efforts pour s'assurer une crédibilité d'acteur pouvant porter un film sur ses épaules, Denis Leary reste cantonné à des seconds rôles lorsqu'il participe à des projets grands publics, comme le policier Thomas Crown (id.), le thriller Suicide kings (id.) ou la comédie Une vraie blonde (1998). Cette rencontre est cependant déterminante pour le comédien puisque le réalisateur lui offre enfin en 2001 un rôle d'envergure, le personnage principal de Bad luck ! aux côtés de Elizabeth Hurley.

Denis Leary participe également à de nombreux projets d'animation, pour lesquels il prête sa voix : il est Gil Mars dans Small Soldiers, Francis dans 1001 Pattes et surtout Diego, le tigre aux dents de sabre, dans tous les films de la lucrative saga L'Age de glace, dont le dernier épisode, L'Âge de glace : La dérive des continents - 3D, sort en 2012. En 2001, il se tourne vers la télévision et crée avec Peter Tolan, The Job, une sitcom dans laquelle il tient le rôle principal, celui d'un policer new-yorkais peu conventionnel. La série ne dure que deux courtes saisons mais ses créateurs n'ont pas dit leur dernier mot.

En effet, toujours avec Peter Tolan, Denis Leary crée, en 2004, la série Rescue Me, les héros du 11 septembre, qui s'attache à décrire le quotidien de pompiers new-yorkais. En plus de cumuler les fonctions de scénariste et producteur, il s'offre le rôle principal, celui de Tommy Gavin, un pompier qui voit son mariage voler en éclats. La série se termine en 2011 et Denis Leary fait son retour au cinéma l'année suivante en interprétant le Capitaine Stacy, le père de la petite amie de Spider-Man, dans le très attendu The Amazing Spider-Man.