Debra Winger grandit en Californie. Après une licence en sociologie, elle part vivre en Israël en 1972 dans un kibboutz. L'expérience n'est pas concluante et elle retourne aux Etats-Unis où elle prend des cours d'art dramatique.

Debra Winger obtient son premier grand rôle en 1980 dans Urban Cowboy de James Bridges, dans lequel elle est l'objet de la rivalité qui oppose John Travolta et Scott Glenn. Elle joue ensuite dans Cannery row, une adaptation de l’œuvre de John Steinbeck. Ces deux longs métrages la révèlent au grand public. Elle a tôt fait de confirmer sa notoriété nouvelle en incarnant la partenaire de Richard Gere dans Officier et gentleman.

Debra Winger a alors la chance de jouer aux côtés de Jack Nicholson et de Shirley MacLaine dans Tendres Passions. Elle parvient à éclipser ses prestigieux partenaires par son interprétation, qui lui vaut une nomination aux Oscars en 1983. Elle se confronte ensuite à Robert Redford dans L' Affaire Chelsea Deardon, à Tom Berenger dans La Main droite du diable de Costa-Gavras et à Nick Nolte dans Chacun sa chance. Elle se voit diriger par Bernardo Bertolucci dans Un thé au Sahara en 1990, et hérite d'une nouvelle nomination aux Oscars pour Les Ombres du cœur trois ans plus tard.

Debra Winger s'éloigne alors du devant de la scène pendant quelques années. Ce retrait de la vie publique inspire d'ailleurs la comédienne Rosanna Arquette pour son documentaire présenté au Festival de Cannes 2004 : A la recherche de Debra Winger. L'actrice participe néanmoins en 1995 au film Forget Paris de Billy Crystal. On la retrouve en juillet 2004 dans Radio, aux côtés de Cuba Gooding Jr., puis à la cérémonie des Emmy Awards l'année suivante suite à sa nomination pour son interprétation d'Anna dans la série télévisée Dawn Anna.

En 2008, elle retourne au cinéma et séduit les critiques avec le film Rachel se marie. A partir de 2010, elle compte de nombreuses apparitions sur le petit écran, notamment pour les séries Londres Police Judiciaire et En analyse. Après quatre ans loin des salles de cinéma, elle revient sur grand écran en 2012 dans la comédie Lola Versus. Depuis son brusque retrait de la vie publique, Debra n'accepte que des seconds rôles au cinéma, et se contente d'apparitions discrètes mais remarquées.