Fille de Tippi Hedren, Melanie Griffith suit dès son adolescence des cours d'art dramatique et devient également mannequin. Elle débute au cinéma dans La Fugue (1975, Arthur Penn) et installe une image de blonde évaporée comme dans La Toile d'araignée (id., Stuart Rosenberg). En 1981, elle joue aux côtés de sa mère dans Roar, produit et réalisé par son beau-père, Noel Marshall, mais ce sont vraisemblablement Brian De Palma et Jonathan Demme qui la révèlent au grand public grâce à Body double (1984) et Dangereuse sous tous rapports (1986).

En 1988, elle se détache de son étiquette de jeune femme sexy grâce à son rôle de secrétaire volontaire dans Working Girl de Mike Nichols, pour lequel elle est nominée à l'Oscar de la Meilleure actrice et obtient le Golden Globe. Elle diversifie alors ses rôles en jouant notamment une jeune épouse persécutée par son locataire dans Fenêtre sur Pacifique (1990) une espionne dans Une lueur dans la nuit (1991) et une détective de police dans Une Etrangère parmi nous (1992) sous la direction de Sidney Lumet.

Avec la quarantaine, elle s'investit dans des rôles de femmes touchantes dans leur maturité devant la caméra de prestigieux réalisateurs tels que Adrian Lyne (Lolita, 1996), Woody Allen (Celebrity, 1998), Larry Clark (Another day in paradise, 1998) ou encore dans La Tête dans le carton à chapeaux (1999) sous la direction de son époux Antonio Banderas. En 2002, elle donne la réplique à Patrick Swayze et Penelope Ann Miller pour les besoins du drame sentimental Forever Lulu.