Paul Weitz grandit dans un environnement propice aux métiers du cinéma. En effet, son grand-père est le légendaire agent Paul Kohner, qui a représenté des stars comme John Huston, Billy Wilder et Ingrid Bergman. Son père est le styliste et écrivain John Weitz et sa mère, l'actrice Susan Kohner. Il étudie le cinéma à la Wesleyan University. Pendant sa dernière année d'études, sa pièce de théâtre Mango tea est montée off-Broadway par la troupe de l'Ensemble Theatre avec comme interprètes Marisa Tomei et Rob Morrow. Il devient bientôt scénariste comme son frère Chris Weitz. C'est d'ailleurs avec ce dernier qu'il participe à l'écriture de nombreux scripts, parmi lesquels ceux du film d'animation Fourmiz (1998), de Shanghai kid (2000) et de La Famille Foldingue (id.).

En 1999, Paul Weitz passe à la réalisation et signe en collaboration avec son frère la mise en scène de American pie. Cette comédie pour adolescents à l'humour potache, dont Weitz produira les volets suivants, remporte un énorme succès à travers le monde. Après un passage devant la caméra pour les besoins de Chuck & Buck (2001), Chris et Paul Weitz dirigent Chris Rock dans la comédie Les Pieds sur terre, et Hugh Grant dans Pour un garçon, l'adaptation cinématographique d'un roman de Nick Hornby. Dans un même registre, tout aussi léger, Paul Weitz réunit à l'écran le trio Dennis Quaid, Scarlett Johansson et Topher Grace pour En bonne compagnie (2005), l'histoire d'un "quinqua" dépassé par des événements professionnels et familiaux.

Poursuivant sa carrière de réalisateur en solo, Paul Weitz signe la satire American Dreamz en 2006, puis L'Assistant du vampire (2009), film fantastique adapté d'une série de romans à succès, dans lequel il transforme John C. Reilly en suceur de sang, et Salma Hayek en femme à barbe. Il dirige ensuite le grand Robert De Niro à deux reprises, d'abord dans la comédie Mon beau-père et nous en 2010, puis dans Monsieur Flynn (2012), comédie dramatique inspirée d'une histoire vraie sur les rapports chaotiques d'un père et d'un fils, dont il a également écrit le scénario.