Enfant, Lester Anthony Minnelli est le spectateur attentif et privilégié des représentations de la troupe de théâtre de l'Ohio dirigée par son père et son oncle, Vincent et Franklin, Américains d'origine sicilienne. Sa mère, Marie Émilie Odile Lebeau -aux ancêtres canadiens- en est la comédienne principale. Le petit garçon fait lui-même l'acteur à l'occasion mais préfère se consacrer au dessin. Elevé par sa grand-mère lorsque ses parents sont en tournée, il travaille, pendant les vacances, comme assistant d'un peintre de panneaux publicitaires.

Parti à Chicago, il est engagé comme étalagiste pour le prestigieux grand magasin Marshall Fields avant que la chaîne de salles de spectacles Baladan and Katz l'embauche comme décorateur et costumier. Il part pour New York lorsque la société s'y installe. Là, il devient en 1933 directeur artistique du Radio City Music Hall, où il signe ainsi ses premières mises en scène, dont Ziegfeld Follies, avec Josephine Baker, Bob Hope, et des chorégraphies de George Balanchine. Recruté en 1937 par la Paramount, qui ne sait pas trop quoi faire de lui, il retourne vite à Broadway où son aura ne cesse de croître. Il est repéré par Arthur Freed, musicien et producteur de la MGM, qui le convainc de signer un contrat avec le studio en 1940.

Après avoir filmé quelques numéros pour le film Panama Hattie en 1942, il se voit confier la réalisation d'un premier long métrage, Un Petit coin aux cieux (1943), adaptation d'un succès de Broadway avec des acteurs afro-américains. Il enchaîne avec Mademoiselle ma femme mais s'impose avec son troisième opus, Le Chant du Missouri (1944), portrait nostalgique d'une famille du début du XXe siècle, avec Judy Garland, qui deviendra la première de ses quatre épouses, et la mère de sa fille Liza. Plus gros succès de la MGM après Autant en emporte le vent, le film comprend des scènes musicales, qui deviendront une des spécialités du réalisateur.

Bénéficiant du savoir-faire des collaborateurs réunis par Arthur Freed (la "Freed unit"), l'esthète Minnelli signe alors quelques chefs d'oeuvre de l'âge d'or de la comédie musicale hollywoodienne, aux couleurs éclatantes et aux décors somptueux. Gene Kelly joue au Pirate (1948) dans les Caraïbes avant de se retrouver en Américain à Paris face à Leslie Caron (1951) et de danser dans les Highlands d'Ecosse aux côtés de Cyd Charisse (Brigadoon, 1954). Autres sommets du genre : Tous en scène ! (1953) avec Fred Astaire, qui témoigne de la fascination du cinéaste pour le monde du spectacle, ou Gigi (1958), d'après Colette, et sa fastueuse reconstitution du Paris de la Belle-époque -le film remportera 9 Oscars, dont celui de Meilleur réalisateur.

L'oeuvre de Minnelli ne se limite cependant pas aux musicals, puisque dès 1950 il triomphe avec la comédie Le Père de la mariée (qui donnera lieu à une suite et à un remake). Auteur des pétillants Qu'est-ce que Maman comprend à l'amour ? ou La Femme modèle, il se montre tout aussi flamboyant quand il aborde le terrain du drame. Evoquant des thèmes aussi délicats que l'homosexualité (Thé et sympathie), la maladie mentale (La Toile d'araignée) ou l'alcoolisme (Comme un torrent avec le trio Frank Sinatra - Dean Martin - Shirley MacLaine), il décrit souvent des relations familiales complexes, qu'il s'agisse du mélodrame Celui par qui le scandale arrive... ou de la fresque Les Quatre cavaliers de l'apocalypse. Se plaisant à explorer la frontière entre réalité et fantasme, il adapte Madame Bovary en 1949 et brosse un portrait sombre de l'industrie du cinéma dans Les Ensorcelés (1952) et Quinze jours ailleurs (1963). Héros de ces deux films, Kirk Douglas trouve un autre grand rôle dans La Vie passionnée de Vincent Van Gogh.

Fidèle à la MGM (qui le prête tardivement à la Fox pour Au revoir Charlie), il ne quitte le studio qu'après Le Chevalier des sables, avec le couple Taylor-Burton en 1965. Durant les années 70, il ne tournera que deux longs métrages mineurs au casting prestigieux, Melinda, comédie musicale avec Barbra Streisand et Yves Montand, et Nina, ultime opus qui lui donne l'occasion de diriger sa fille Liza. Lui qui fut encensé par les cinéastes de la Nouvelle vague est honoré en France par une Légion d'honneur quelques semaines avant d'être emporté par une pneumonie en 1986.