Diplômée en arts appliqués à l'Université de New York, Gina Gershon apprend le métier de comédienne au Circle in the Square. Elle y interprète les pièces Antigone et Dutchman avant de se produire au Coronet Theatre de Los Angeles, au Charles Street Playhouse de Boston et au Long Wharf Theater. Gina Gershon collabore par ailleurs, aux côtés de Sarah Jessica Parker et de Marisa Tomei, à la création de la troupe de théâtre indépendante Naked Angels.

En 1986, elle fait l'une de ses premières apparitions au cinéma dans Rose bonbon, une comédie pour adolescents. Mais c'est en 1988 qu'elle se fait véritablement remarquer par le grand public, qui la découvre tour à tour en allumeuse de Tom Cruise dans Cocktail, et en danseuse aux côtés d'Arnold Schwarzenegger dans Double Détente. Elle enchaîne ensuite les petits rôles et peut notamment être aperçue dans Jungle Fever (1991) de Spike Lee, City of hope (1992) ou The Player (id.) de Robert Altman, avant de partager, aux côtés d'Elizabeth Berkley, l'affiche du sulfureux Showgirls (1996) de Paul Verhoeven.

Dès lors, le physique de cette brune incendiaire ne passe plus inaperçu, et la même année les frères Andy et Larry Wachowski lui offrent le rôle de Corky, une arnaqueuse lesbienne, aux côtés de Jennifer Tilly dans le thriller Bound. Malgré un rôle de garce sexy dans Driven (2001) de Renny Harlin, Gina Gershon tente d'interpréter des personnages plus cérébraux : la petite-amie de Nicolas Cage dépassée par les événements dans Volte/Face (1997), une conseillère juridique de CBS dans Révélations (1999), ainsi qu'une vendeuse de programmes érotiques diffusés sur Internet dans Demonlover (2002).

Tout au long de sa carrière, la comédienne participe à de nombreux téléfilms et séries comme Snoops, Les Décalés du Cosmos, Ugly Betty, Rescue Me, les héros du 11 septembre et How to make it in America. Au cinéma, dans les années 2000, elle fait le choix de privilégier les films indépendants tels que le décapant Prey for rock & roll (2004), qu'elle produit elle-même, le déjanté Delirious (2007) de Tom DiCillo et le drame Dreamland (id.) de Jason Matzner. Elle tourne aussi dans des films plus accessibles au grand public, comme P.S. I Love You (2008) et le remake américain (2012) de LOL - Laughing Out Loud.

Toujours en 2012, Gina Gershon trouve l'un des rôles les plus forts de sa carrière dans Killer Joe de William Friedkin. Dans cette comédie noire se déroulant dans une Amérique profonde violente, elle campe l'ignoble mère d'Emile Hirsch, malmenée par le terrifiant Matthew McConaughey dans la scène finale. Elle poursuit avec les thrillers Breathless, The Scribbler et Usurpation, le biopic Versace, la femme au mille visages, le drame A Day to Kill, les comédies Permission et Contrôle parental, le film familial La Petite Sirène ou encore le film de MMA Cagefighter. Souvent, il s'agit de longs métrages inédits en France, voire de séries B.

Parallèlement, côté télévision, la native de Los Angeles campe des personnages plus ou moins marquants dans Cleaners, Brooklyn Nine-Nine, Red Oaks, Riverdale et New Amsterdam. En 2022, elle incarne la femme du héros (Wallace Shawn) du nouveau Woody Allen, Rifkin's Festival, qui se déroule en Espagne.