Brad Dourif raconte souvent avoir été marqué par le macabre durant son enfance. Son père décédé alors qu'il n'avait que trois ans, il se passionne plus tard pour les lectures d'Edgar Allan Poe. Après s'être découvert des talents artistiques à l'Aiken Preparatory School de Caroline du Sud, il se lance dans une carrière théâtrale, fréquentant de 1972 à 1974 la compagnie Circle Repertory de New York et se produisant dans les pièces off-Broadway The Ghost sonata et The Doctor in spite of himself.

Le cinéaste Milos Forman le remarque à l'occasion d'une représentation de When you comin' back, red rider ? et lui offre le rôle du déséquilibré mental Billy Bibbit dans Vol au-dessus d'un nid de coucou (1975). Ce rôle lui permet de remporter un Golden Globe et de décrocher son unique nomination à ce jour aux Oscars. Brad Dourif se spécialise dès lors dans les personnages psychotiques : il est le suspect idéal du thriller Les Yeux de Laura Mars (1978) ainsi que le prédicateur agité du Malin (1979). Il tourne ensuite deux fois sous la direction de David Lynch (Dune en 1984, Blue velvet en 1986) avant de connaître le succès en 1988 en incarnant un serial killer dans Jeu d'enfant, premier volet des aventures meurtrières de la poupée sanguinaire Chucky. Il prête également sa voix criarde à ce personnage qu'il retrouvera dans quatre autres épisodes : Chucky la poupée de sang (1990), Chucky 3 (1991), La Fiancée de Chucky (1998) et Le Fils de Chucky (2005).

A l'aube des années 90, le comédien devient une figure incontournable du cinéma d'épouvante, baladant son visage inquiétant et sa silhouette filiforme dans L'Exorciste, la suite (1990), Critters 4 (1991), Trauma (1993) de Dario Argento ou encore Urban legend (1998), où le réalisateur Jamie Blanks lui confie un petit rôle dans la scène d'ouverture. Les personnages d'"allumé" le suivent toujours autant comme en témoignent ses prestations de patient maniaque dans Color of night (1994), de scientifique fasciné par les créatures d'Alien, la résurrection (1997) ou encore de médecin légiste dans Le Veilleur de nuit (1999). En 2001, Brad Dourif entreprend la grande aventure du Seigneur des anneaux en interprétant le sournois conseiller du roi Theoden, Grima Langue-de-Serpent, dans Les Deux tours.

Sur le petit écran, le comédien participe à de nombreuses séries télévisées comme Clair de lune (1986), Deux flics à Miami (1987) et Arabesque (1989). Au fur et à mesure que l'acteur oriente sa carrière vers le fantastique, il apparaît dans des séries du même genre : Les Contes de la Crypte (1993), X-Files : Aux frontières du réel (1994), Star Trek : Voyager (1996), Millennium (1997)... En 2004, il incarne l'honorable docteur Cochran dans la série western Deadwood.