Pierfrancesco Favino passe par l'Académie nationale d'art dramatique, dont il sort diplômé à la fin des années 1980. Il commence sa carrière à la télévision, apparaissant plus ou moins furtivement dans divers téléfilms et épisodes de séries. Au début des années 2000, le jeune acteur accroît sa notoriété grâce à de solides rôles secondaires dans le drame historique Padre Pio, la lucrative romance Juste un baiser, le film de guerre El Alamein ou encore le mélo Les Clefs de la maison, avec Charlotte Rampling et Kim Rossi Stuart.

En 2005, Pierfrancesco retrouve ce dernier en jouant le gangster Le Libanais dans Romanzo Criminale, qui connaît un important succès. Puis, il campe le cycliste italien Gino Bartali dans un téléfilm. Ses rôles gagnant en importance, il poursuit avec L'Inconnue, Saturno contro, L'Homme qui aime, Ce que je veux de plus et Encore un baiser (suite de Juste un baiser). En parallèle, le natif de Rome prend part à des productions américaines (La Nuit au musée, Miracle à Santa Anna, Le Monde de Narnia - Le Prince Caspian et Anges et démons).

En 2010, Pierfrancesco Favino incarne le propriétaire d'une usine au bord de la faillite dans L'industriale. Deux ans plus tard, il trouve un autre rôle fort dans le drame sur la police anti-émeute A.C.A.B.: All Cops Are Bastards. En 2015, il incarne le député Filippo Malgradi dans le très esthétique film de mafia Suburra, inspiré du roman du même nom de Carlo Bonini et Giancarlo De Cataldo. Devenu l'une des plus grandes stars italiennes, il continue d'apparaître dans des productions américaines (World War Z, Rush, My Cousin Rachel, etc.).

Variant les genres, Pierfrancesco campe l'ex de Mathilde Seigner toujours amoureux d'elle dans Une mère, se glisse dans la peau d'un ministre italien dans le thriller Les Confessions et prend part aux comédies Femme et Mari, Une famille italienne et Moschettieri Del Re. En 2019, le comédien trouve son rôle le plus connu avec Le Traître mis en scène par Marco Bellocchio. Ce biopic très bien reçu en festivals revient sur le parcours de Tommaso Buscetta, une figure emblématique de la mafia ayant décidé de briser la loi du silence.

Choisissant ses projets avec soin, le charismatique acteur obtient ensuite la Coupe Volpi de la meilleure interprétation masculine pour Padrenostro (2020), campe l'homme d'Etat Bettino Craxi dans Hammamet (id.), retrouve Gabriele Muccino et Kim Rossi Stuart pour Nos plus belles années (2021) et renoue avec l'un de ses registres de prédilection, le drame sur fond de mafia, avec Nostalgia (2022). Dans ce dernier, Pierfrancesco Favino interprète un homme rongé par son passé qui retourne dans sa ville natale, Naples, après 40 ans d'absence.

Laurent Schenck