Fille de l'acteur-chanteur Antonio Molina (Surcouf, le tigre des sept mers), Angela Molina se lance d'abord dans la danse classique espagnole, obtenant son diplôme de professeur à l'âge de seize ans, avant d'intégrer l’École Supérieure d'Art Dramatique de Madrid. Elle débute sur les planches dans La maison de poupée, puis au cinéma en 1974, tournant dans No mataras, Las Protegidas et No quiero perder la honra. C'est son rôle principal dans Cet obscur objet du désir, dernier film de Luis Buñuel, qui la fait accéder en 1977 à la célébrité. Elle travaille ensuite sous la direction de Luigi Comencini pour Le Grand embouteillage en 1978, de Gillo Pontecorvo pour Opération Ogre (1979), qui retrace l’histoire d’un groupe de séparatistes basques sous Franco ou encore de Marco Bellocchio pour Les Yeux, la bouche, un drame familial de 1982.

Icône du cinéma espagnol, la comédienne multiplie les tournages aussi bien dans son pays qu'à l'étranger. Ainsi, elle se partage l’amour de Christophe Malavoy et de Bernard Giraudeau dans Bras de fer en 1985, devient une paysanne qui prospère dans L'Autre moitié du ciel l'année suivante avant de prêter ses traits à une Mexicaine en guerre contre les Apaches et les États-Unis dans River of gold. Il est toujours question du nouveau continent, mais cette fois-ci de sa découverte, dans 1492 : Christophe Colomb de Ridley Scott, qu'elle tourne aux côtés de Gérard Depardieu en 1992. Trois ans plus tard, elle revient sur le continent européen, plus précisément à Barcelone, en devenant la victime d'un admirateur secret dans Gimlet.

Qui dit cinéma espagnol, dit Pedro Almodóvar, avec qui elle collabore deux fois et grâce à qui elle est nominée aux Goyas. D'abord dans En chair et en os, en devenant l'instrument d'un Liberto Rabal avide de vengeance en 1997, puis en incarnant la mère de Penélope Cruz dans Etreintes brisées en 2009. Le cinéma français n'est pas en reste puisque la comédienne tente de faire vivre sa petite ville, en maintenant ouvert l’unique cinéma de la région, dans Le Vent en emporte autant en 1999, avant d’être mariée à Roschdy Zem dans le policier L’Origine du monde où elle voit son mari hanté par son passé.

Durant l'année 2001, Ramón Salazar dresse le portrait amoureux de six femmes à travers leurs pieds. Elle chausse ainsi les talons aiguilles d’Isabel et marche aux côtés de Monica Cervera dans ce drame original, avant de participer au biopic Callas Forever de Franco Zeffirelli. En 2005, elle s'intéresse aux célèbres Borgia pour les cinéastes espagnols Antonio Hernandez et Luciano Capozzi. Dans ce film d'époque, l'actrice prête ses traits à Vanozza, l'une des maitresses de Rodrigo Borgia, qui sera élu pape sous le nom d'Alexandre VI. Variant les projets, mais aussi leur type de format et leurs nationalités, la comédienne est aussi bien à l'affiche d'Un château en Espagne de la Française Isabelle Doval ou de L'Inconnue de l'Italien Giuseppe Tornatore, que de la série La commune.

En 2009, elle intègre la saga d'une famille sicilienne, les Baaria. Ce projet lui permet de retracer l'histoire italienne des années 30 jusqu'aux années 80. Tout en multipliant les seconds rôles, notamment dans Le Mas des Allouettes en 2007 ou The Way en 2010, la comédienne joue une prostituée espagnole sortant de prison et dont le fils décide d’ouvrir une maison close pour l’accueillir à sa sortie dans Carne de Neón. En 2012, toujours en Espagne, Angela Molina participe à une réinterprétation audacieuse du conte de Blanche-Neige dans Blancanieves, le deuxième long métrage de Pablo Berger.