Originaire de Floride, Shea Whigham se passionne pour la comédie dès l'adolescence. Il fréquente la State University de New York à Purchase dans laquelle il suit un programme de théâtre. Il fonde ensuite sa propre troupe avec son ami Kirk Acevedo (Oz) et se produit pendant 3 ans, faisant ses premiers pas en tant qu'acteur.

Il fait ses débuts à la télévision en 1997 dans un épisode de la série horrifique Contes de l'au-delà. Trois ans plus tard, Shea est engagé par Joel Schumacher pour incarner le soldat Wilson dans le film de guerre Tigerland. Le comédien enchaîne ensuite les seconds rôles à la TV ou sur grand écran, passant de Urgences à Medium puis des Seigneurs de Dogtown au film d'horreur Splinter.

Le comédien reste dans le genre épouvante en s'illustrant notamment dans Blood Creek en 2008. Il y est à nouveau dirigé par Joel Schumacher dans cette histoire qui mêle nazisme et occultisme. Shea rejoint ensuite la saga Fast & Furious dans l'épisode 4 et 6, prêtant ses traits à l'agent Ben Stasiak. Il affronte ensuite Nicolas Cage dans l'hallucinant Bad Lieutenant : Escale à la Nouvelle-Orléans, mis en scène par Werner Herzog.

L'année 2010 marque un tournant pour Shea Whigham. Martin Scorsese lui offre un rôle de premier plan dans sa série Boardwalk Empire. Il y incarne un shérif corrompu, Eli Thompson, frère du caïd de la pègre Enoch Thompson (Steve Buscemi), dans un Atlantic City à l'époque de la Prohibition. Sa performance est saluée et lui permet de s'ouvrir de nouvelles portes au sein de l'industrie cinématographique. Ainsi, en 2012, il retrouve Michael Shannon, son partenaire de Boardwalk Empire, dans le drame poignant de Jeff Nichols, Take Shelter.

L'année suivante, Whigham retrouve Scorsese dans le sulfureux Le Loup de Wall Street. Il incarne le Capitaine Ted Beecham et emmène Leonardo DiCaprio et Margot Robbie faire un tour mouvementé en mer. Le natif de Floride ne cesse d'être sollicité de toutes parts, son charisme et sa carrure l'amenant le plus souvent à camper des policiers, des militaires ou des gangsters. Il apparaît notamment dans les films d'action Non-Stop, En cavale ou Opération Beyrouth. Il joue ensuite les flics dans Narcos saison 3, Death Note, Waco ou Joker.

Shea a aussi prêté ses traits à l'astronaute Gus Grissom dans First Man, biopic centré sur la conquête spatiale et Neil Armstrong. Le comédien alterne avec brio les rôles sur petit et grand écran, campant Ray Liptrapp dans Vice Principals, Moe Dammick dans Fargo, Pete Strickland dans Perry Mason ou Thomas Carrasco dans Homecoming avec Julia Roberts.

Il passe également par le biopic politique avec Vice, dans lequel il côtoie Christian Bale en Dick Cheney. Son talent lui permet également de passer du film d'auteur comme Knight of Cups de Terrence Malick au blockbuster comme Kong Skull Island en passant par le pur plaisir coupable comme Machete.

À l'aise dans de nombreux registres, Whigham est aussi courtisé par David O. Russell, qui lui offre des seconds rôles dans Happiness Therapy et American Bluff. Oliver Stone fait aussi appel à lui dans son thriller Savages (2012).

En 2022, il tourne à la suite Mission: Impossible 7 et 8 aux côtés de Tom Cruise.

Shea Whigham a travaillé avec les plus grands sans faire de vagues, de Martin Scorsese à Terrence Malick en passant par Werner Herzog, Jeff Nichols, Damien Chazelle ou Oliver Stone. Toutefois, il manque à cette "gueule" de cinéma un vrai premier rôle qui lui permettra de réellement sortir de l'ombre.