Originaire des Pays-Bas, Famke Janssen débute une carrière dans le mannequinat avant de s'installer aux Etats-Unis en 1984. La jeune femme y étudie l'écriture et la littérature à l'Université de Columbia et l'art dramatique sous la tutelle du célèbre professeur Harold Guskin. Famke Janssen met ensuite un terme à ses études et rejoint Los Angeles pour tenter sa chance en tant qu'actrice. Sa persévérance paie et elle finit par décrocher son premier rôle dans le drame Fathers & sons en 1992 aux côtés de Jeff Goldblum.

Bien que parlant couramment quatre langues (hollandais, allemand, français et anglais), Famke Janssen a du mal à s'imposer sur le grand écran. Elle fait de nombreuses apparitions dans des séries télévisées (Star Trek : Next Generation, Melrose Place ...) avant de convaincre les producteurs de la franchise James Bond de lui confier le rôle de la vénéneuse espionne russe Xenia Onatopp dans Goldeneye en 1995. Ce rôle de femme castratrice va d'ailleurs jalonner sa carrière : seule représentante féminine au milieu des Joueurs en 1998 de John Dahl ou séduisante mais dangereuse enseignante extraterrestre dans The Faculty, elle campe également une épouse vénale cherchant à assassiner son mari Geoffrey Rush dans La Maison de l'horreur en 1999.

Le début des années 2000 marque un changement radical dans le choix de ses rôles. Famke Janssen se démarque de ses précédents personnages en jouant dans la comédie romantique Love & sex et en incarnant le docteur Jean Grey, un mutant oeuvrant au service du bien dans X-Men et sa suite X-Men 2 réalisés par Bryan Singer. Refusant les rôles d'alien mangeuse d'hommes dans MIIB et de l'antagoniste d'Arnold Schwarzenegger dans Terminator 3 : le soulèvement des machines, l'actrice préfère interpréter des personnages à conotation positive tels que l'épouse dévouée de Michael Douglas dans le thriller Pas un mot et celui d'un sensuel agent double dans la comédie d'action Espion et demi  ou encore une brillante psychiatre dans le thriller surnaturel Trouble jeu en 2005. La même année, l'actrice reste dans le domaine du fantastique en retrouvant l'équipe des mutants de X-Men l'affrontement final réalisé par Brett Ratner.

En 2008, Famke Janssen s'illustre dans le film indépendant Wackness aux côtés de Ben Kingsley avant d'apparaître dans le film d'action Taken, succès surprise de l'année 2009 avec Liam Neeson. Deux ans plus tard, l'actrice tient l'un des rôles principaux du Caméléon, thriller du cinéaste français Jean-Paul Salomé, dans lequel elle donne la réplique à Ellen Barkin, Marc-André Grondin et Emilie de Ravin. En 2012, elle incarne à nouveau l'ex-femme de Liam Neeson dans Taken 2, suite attendue du film à succès de Pierre Morel. Après avoir joué la méchante de Hansel et Gretel et endossé à nouveau le rôle de Jean Grey dans Wolverine : le combat de l'immortel, Famke Janssen se tourne vers le petit écran en tenant l'un des rôles principaux de la nouvelle série horrifique produite par Eli Roth : Hemlock Grove.

Apparaissant à nouveau brièvement dans la peau de Jean Grey pour les besoins de X-Men: Days of Future Past sorti sur nos écrans en 2014, l'actrice retrouve l'année suivante un autre rôle qui a fait sa gloire : celui de Lenore dans Taken 3, troisième volet de la lucrative saga d'action produite par Luc Besson. On la voit ensuite dans des films relativement dispensables comme Happy Birthday, Asher, The Poison Rose, Primal, Bons Baisers du tueur et Braquage final. En 2023, la comédienne de 58 ans intègre le casting des Chevaliers du Zodiaque, adaptation en prises de vues de la célèbre série animée. Parallèlement, elle campe Susan Hargrave dans la troisième saison de Blacklist, puis reprend ce personnage dans le spin-off de la série, The Blacklist: Redemption. Elle joue aussi dans quelques épisodes de Murder et Long Slow Exhale.