Fils du comédien Hanno Brühl et d'une professeur catalane, Daniel Brühl nait à Barcelone mais grandit à Cologne. Sa carrière débute avec des rôles dans des soaps sur les télévisions allemandes. Il prête également sa voix pour le doublage allemand du film d'animation Le Château des singes. Au début des années 2000, Brühl obtient des rôles dans des films à petit budget allemands comme Schule, Pour une poignée d'herbe ou encore Das weiße Rauschen.

C'est en 2003 avec le long métrage Good Bye, Lenin! de Wolfgang Becker que son talent se révèle au plus grand nombre et se confirme avec la sortie de The Edukators. Il s'essaye au tournage en langue anglaise dans Les Dames de Cornouailles, aux côtés de Judi Dench et Maggie Smith. Sa carrière internationale s'intensifie par la suite avec sa participation au Joyeux Noël de Christian Carion (2005), 2 Days in Paris de Julie Delpy (2007) et même au blockbuster La Vengeance dans la peau (2007).

Polyglotte, les productions de toutes nationalités se succèdent en 2008 : en anglais avec In Tranzit de Tom Roberts, en espagnol dans Un poco de chocolate d'Aitzol Aramaio et en allemand pour le Krabat de Marco Kreuzpaintner. L'année suivante, Daniel Brühl rejoint le casting d'Inglourious Basterds de Quentin Tarantino, puis retrouve l'actrice/réalisatrice Julie Delpy dans le glaçant La Comtesse.

S’ensuit deux années au cours desquelles il renoue avec le cinéma germanique et des productions plus modestes comme Eva et Et si on vivait ensemble avec Pierre Richard, Guy Bedos et Jane Fonda. L’année 2012 est marquée par ses retrouvailles avec Julie Delpy qui l’invite à tourner la suite de "2 Days in Paris", intitulée 2 Days in New York. Quelques mois plus tard, il fonce incarner le pilote Niki Lauda, avec un réalisme confondant, dans Rush de Ron Howard, puis campe l’associé de l'informaticien Julian Assange pour Bill Condon en donnant la réplique à Benedict Cumberbatch dans Le Cinquième pouvoir.

On le voit ensuie dans le film d'espionnage Un homme très recherché, le policier L'Affaire Jessica Fuller, le film de procès La Femme au tableau, le thriller Colonia, la comédie dramatique Moi et Kaminski, le film de cuisine A vif et le drame historique Seul dans Berlin. En 2016, il intègre le MCU en interprètant le baron Zemo dans Captain America: Civil War. Un personnage qu'il reprend en 2021 dans la série Falcon et le Soldat de l'Hiver. Variant les projets, il joue dans le biopic La Femme du gardien de zoo, l'horrifique The Cloverfield Paradox, le thriller Otages à Entebbe et le film d'action The King's Man : Première mission.

Parallèlement, et ce de 2018 à 2020, le natif de Barcelone campe un psychologue prêtant main forte à un journaliste pour enquêter sur un tueur en série dans The Alienist. En 2021, il réalise son premier long métrage, Next Door, une comédie noire abordant le thème de la gentrification où il joue l'un des deux personnages principaux. L'année suivante, il incarne l'homme politique et journaliste Matthias Erzberger dans À l'Ouest, rien de nouveau. Décidément friand de biopics et de course automobile, il prend part en 2024 à Race for Glory: Audi vs. Lancia, centré sur la rivalité entre les constructeurs Audi et Lancia.