Après avoir suivi des cours à l'Ecole Supérieure d'Art Dramatique de Genève, Bruno Todeschini intègre en 1986 le Théâtre des Amandiers de Nanterre, animé par Patrice Chéreau et Pierre Romans. Aux côtés de camarades de promotion tels que Vincent Perez ou Marianne Denicourt, il fait sa première apparition à l'écran dans Hotel de France, variation autour de Platonov de Tchekhov, réalisée par Chéreau en 1987. L'acteur retrouvera régulièrement son mentor sur les plateaux de cinéma, de La Reine Margot à Ceux qui m'aiment prendront le train. Point d'orgue de cette collaboration, Son frère, en 2003, dans lequel il campe avec sobriété un jeune homme atteint d'une maladie incurable, composition qui lui vaudra une nomination aux César.

Cette belle complicité n'a pas empêché Bruno Todeschini de se frotter très tôt à d'autres univers, affichant toujours une prédilection pour le cinéma d'auteur, qu'il s'agisse de la jeune génération (La Sentinelle de Desplechin, Petits Arrangements avec les morts de Ferran) ou de maîtres tels que Rivette, qui lui offre des rôles de séducteurs dans Haut bas fragile puis Va savoir (2001). Abonné aux personnages de beau ténébreux (A cran, son premier rôle en tête d'affiche en 1995, Couples et amants), il tourne sous la direction de Techiné, Haneke, tout en s'autorisant quelques incursions vers un cinéma plus commercial (Fanfan, Le Libertin, Agents secrets). Mais, fidèle au jeune cinéma d'auteur, il campe en 2005 le compagnon louche de Ludivine Sagnier dans Une aventure, et apparaît dans le loufoque Gentille de Sophie Fillières.

La suite de son parcours lui permet alors de s'affirmer au sein de productions télévisées dans lesquelles il diversifie ses expériences. On le voit entre autres tenir le haut de l'affiche d'Opération Turquoise ou la partager aux côtés d'Anne Brochet et Olivier Gourmet dans une réalisation de William Karel, Poison d'avril. Il ne délaisse pour autant pas le grand écran et l'une de ses principales apparitions est à mettre au crédit de Werner Schroeter pour le film Nuit de chien (2008) qui lui offre la participation à un casting d'acteurs "indépendants" de référence tels Pascal Greggory, Amira Casar ou encore Eric Caravaca. On le voit ensuite aux côtés de Sylvie Testud et Léa Seydoux dans Lourdes (2009) puis de Natacha Régnier l'année suivante dans le film aux destins croisés, Orly.

En 2011, l'acteur met à l'épreuve sa palette dramatique pour plusieurs types de drames, des les plus sombres (Ma compagne de nuit, sur l'amitié nouée entre deux femmes en raison de la mort imminente de l'une d'elles) aux drames sociaux (Longue Peine, avec Romane Bohringer), en passant par les romances dramatiques (La Délicatesse, aux côtés d'Audrey Tautou et de François Damiens) et par le deuil poétique (L' Oiseau, d'Yves Caumon). Il peut tout de même être vu, en tant que personnage secondaire, dans une comédie, Au cas où je n'aurais pas la palme d'or de Renaud Cohen, et dans un film d'action, Switch, avec Eric Cantona.