Après des études de médecine, Bill Murray commence sa carrière de comédien en rejoignant la troupe théâtrale Second City. Il effectue plusieurs tournées puis déménage à New York en 1976, où il tient ses premiers rôles professionnels dans les pièces National Lampoon Radio Hour et National Lampoon Show.

Bill Murray débute sa carrière sur grand écran avec Ivan Reitman, qui lui donne successivement le rôle vedette d'Arrête de ramer, t'es sur le sable (1979), de la comédie anti-militariste Les Bleus (1984), et surtout du film fantastique S.O.S. Fantomes (1984) qui le révèle au niveau international. Malgré une prestation remarquée dans Tootsie, il connaît un relatif passage à vide au milieu des années 80, et s'installe à Paris, où il suit des cours à la Sorbonne. De retour aux Etats-Unis, il fonde sa propre troupe de théâtre d'improvisation et joue les pièces des plus grands auteurs sur les scènes new-yorkaises. Renouant avec le cinéma avec La Petite Boutique des horreurs et S.O.S Fantomes II, il s'essaie en 1990 à la mise en scène et à la production avec Quick Change, dans lequel il interprète également l'un des rôles titres.

Dans les années 90, Bill Murray s'illustre à merveille dans des personnages bougons et aigris, tour à tour en haut de l'affiche (Un jour sans fin, Mad Dog and Glory) ou dans des seconds rôles de luxe (Ed Wood, Sexcrimes, Charlie et ses droles de dames). Adepte d'un humour absurde qui se teinte parfois de mélancolie, l'irrésistible quinquagénaire est bientôt courtisé par les talents les plus prometteurs du cinéma indépendant, de l'extravagant Wes Anderson (Rushmore, La Vie aquatique en 2004), duquel il deviendra un comparse récurrent, à Sofia Coppola, qui lui offre dans Lost in translation (2003) le rôle d'un comédien aussi ringard qu'attachant. Deux ans plus tard, sa composition en tant que Don Juan vieillissant dans Broken flowers, réalisé par le pape du cinéma arty, Jim Jarmusch, assoit encore un peu plus son statut d'acteur-culte.

A partir de 2008, Bill Murray se fait un peu plus rare sur grand écran, effectuant plusieurs apparitions clin d’œil, comme c'est le cas dans A bord du Darjeeling Limited, Max la menace ou Bienvenue à Zombieland. Il se distingue toutefois dans La Cité de l'ombre, où il incarne le maire d'une cité enfouie sous terre, démontrant ainsi une nouvelle fois son attachement au cinéma fantastique. Après avoir à nouveau retrouvé Wes Anderson pour l'excellent film d'animation Fantastic Mr. Fox (2010) et le loufoque Moonrise Kingdom (2012), le comédien s'attaque à un rôle de taille, puisqu'il se glisse dans la peau du président Franklin Delano Roosevelt aux côtés de Laura Linney dans Week-end Royal.