Après des études d'histoire de l'art, Tom Skerrit fait un peu de théâtre et de télévision puis inaugure sa carrière cinématographique avec le film La Guerre est aussi une chasse, où il côtoie le débutant Robert Redford. Il devient dès lors l'un des plus fameux seconds rôles du cinéma américain, s'illustrant surtout, dans un premier temps, dans des films fantastiques ou policiers.

Au début des années 70, M.A.S.H. et Nous sommes tous des voleurs lui donnent l'occasion de travailler pour Robert Altman. Il travaille également pour Blake Edwards (Deux hommes dans l'Ouest) mais n'accède à la reconnaissance qu'en 1979, avec son rôle du Commandant Dallas dans Alien, le huitième passager de Ridley Scott. Suivent ensuite des prestations remarquées dans Dead Zone (David Cronenberg - 1983), Top gun (Tony Scott - 1986) et La Relève (Clint Eastwood - 1990).

Parallèlement à une intense activité télévisuelle, Tom Skerritt poursuit son aventure sur grand écran. L'âge aidant, son visage buriné lui permet de camper des rôles plus dramatiques, comme dans Potins de femmes (Herbert Ross - 1989), Et au milieu coule une rivière où il retrouve Robert Redford trente ans après, cette fois-ci en tant que réalisateur, Singles (Cameron Crowe - 1992) ou encore Contact (Robert Zemeckis - 1997).

En 2001, Tom Skerrit apparaît dans le western Texas rangers. Deux ans plus tard, il accompagne Bruce Willis et Monica Bellucci dans Les Larmes du soleil, thriller réalisé par Antoine Fuqua.

Après beaucoup de téléfilms et d'épisodes de série durant les années 2000, pour A la Maison Blanche, New York Unité Spéciale, Brothers & Sisters ou encore The Good Wife, on le revoit peu au cinéma, hormis dans la comédie romantique Middleton (2013) puis Un hologramme pour le roi avec Tom Hanks (2016).

Après Lucky de John Carroll Lynch (2017), il tourne dans un western d'époque, Catch The Bullett (2021), puis Broke, western contemporain avec Wyatt Russell et Dennis Quaid (2025). Sa dernière tête d'affiche est dans East of the Mountains, l'histoire d'un chirurgien atteint d'un cancer en phase terminale revenant dans la maison de son enfance afin d'y mettre fin à ses jours.