C'est en balayant les couloirs du théâtre de sa ville natale dès ses quatorze ans que l'écossais Brian Cox approche la scène et décide d'embrasser une carrière artistique. Il poursuit son apprentissage à la London Academy of Music and Dramatic Arts puis fait sa première apparition sur les planches londoniennes en 1967 dans une adaptation de Comme il vous plaira. Après s'être essayé aux domaines télévisuels et cinématographiques (Nicholas and Alexandra en 1971, dans lequel il joue Léon Trotsky), le comédien décide de retourner en Écosse, où il connaît une brillante carrière théâtrale.

Cinq ans avant Anthony Hopkins, l'acteur interprète le sombre docteur Hannibal Lecter dans Le Sixième sens (1986), mais ses apparitions cinématographiques restent assez isolées jusqu'au milieu des années 90. Brian Cox privilégie en effet la scène et la télévision, si ce n'est une performance remarquée dans Hidden agenda de Ken Loach en 1990. Sa carrière sur grand écran ne démarre réellement qu'en 1995, année dans laquelle il apparaît dans Rob Roy en frère de Liam Neeson. Dès lors, le comédien collectionne les personnages de mentor et de patriarche : l'oncle de Mel Gibson dans Braveheart, l'ancien professeur de Geena Davis dans Au revoir, à jamais, le dirigeant de l'IRA dans The Boxer ou encore le père de Mark Wahlberg dans Le Corrupteur.

Devenu très prolifique au cinéma depuis 2000, Brian Cox aime également à interpréter des rôles troubles et ambigus : un pédophile dans Long Island Expressway (L.I.E.) (2002), un redoutable chef des services secrets dans La Mémoire dans la peau (id.), le diabolique général Stryker que doivent affronter les mutants de X-Men 2 (2003) ou encore l'avide roi de Mycènes Agamemnon dans Troie (2004), le récit de l'Iliade revisité par Wolfgang Petersen. Il est l'oncle fauché du loser Johnny Knoxville dans The Ringer puis apparait en papa chez Wes Craven (Red Eye/ sous haute pression) et chez Woody Allen pour Match Point. Cox figure au casting de la suite de La Mémoire dans la peau : La Mort dans la peau. Tournant toujours pour la télévision, il est engagé le temps d'une saison dans la série Deadwood.

Il est un gangster dans The Key Man avant de tourner Zodiac de David Fincher et réalise quelques voix dans le Fantastic Mr. Fox et Agent Crush. Mais Brian Cox a un avantage, il ne fait pas son âge. Ainsi en 2008, à 62 ans, il obtient deux premiers rôles : dans Red où il interprète un vieil homme qui veut venger la mort injuste de son chien (rôle qui lui vaut un prix d'interprétation) puis dans Ultime Evasion, où il incarne un criminel qui s'évade pour aller voir sa fille, gravement malade. L'année suivante, il est un tenancier de bar prenant sous son aile Paul Dano pour The Good Heart. Il étonne ensuite dans une comédie noire à propos d'un vieux têtu nommé Wally qui cherche par tous les moyens à faire respecter les dernières volontés de son ami décédé dans Wide blue yonder. En 2010, il rejoint Bruce Willis au casting des jeunes retraités du film d'action Red, adapté d'un comic book.

Après la première décennie 2000, Brian Cox est attiré par les films historiques : un péplum, Coriolan, et un film médiéval (Le Sang des Templiers). En 2011, il participe à la suite du Planète des singes de 1967, dans La Planète des singes : les origines. Après un rôle dans la minisérie The Straits (2012), puis Red 2 et Her (2013), il incarne J. Edgar Hoover dans le téléfilm La malédiction d'Edgar, et participe aux séries Les Médicis : Maîtres de Florence et Guerre et paix.

Il ajoute une grand figure à son palmarès en prêtant ses traits à Churchill dans le film de Jonathan Teplitzky (2017), puis rejoint la série qui lui vaut la redécouverte par un tout nouveau public : Succession. Dans le rôle d'un patriarche multimilliardaire en guerre contre ses enfants pour son héritage, il impressionne par son jeu implacable.

La série HBO se termine après 4 saisons, et Cox part tourner la comédie horrifique Un week-end en enfer (2025), puis la comédie Super Troopers 3 (2026).