C'est dans le registre de la comédie burlesque que Bill Pullman effectue ses premiers pas au cinéma en 1986. Il apparaît alors dans Y a-t-il quelqu'un pour tuer ma femme ? de Jim Abrahams, David et Jerry Zucker avant d'être le héros de la parodique Folle histoire de l'espace de Mel Brooks. Après une incursion dans le film d'horreur avec L'Emprise des ténèbres (1987) de Wes Craven, il s'essaie à la romance à travers des rôles secondaires joués dans Singles (1992, Cameron Crowe), Nuits blanches à Seattle (id., Nora Ephron) et L'Amour à tout prix (1995, Jon Turteltaub).

Mais ce sont deux thrillers habités par des femmes fatales qui lui permettent de retrouver le haut de l'affiche : il incarne ainsi un mari dupé par Nicole Kidman dans Malice (1993, Harold Becker) et tombe sous le charme de l'envoûtante Linda Fiorentino dans Last seduction (1994, John Dahl). Sa carrière oscille ensuite entre films de pur divertissement (Casper et Independence day) et films d'auteur (The End of violence de Wim Wenders et Lost highway de David Lynch).

En 2000, Bill Pullman traque le crocodile géant de Lake Placid et compose un brillant avocat sans scrupules dans Le Coupable, mais le succès n'est pas au rendez-vous. Se faisant plus discret, il tente de donner un nouveau souffle à sa carrière en tournant sous la direction de réalisateurs peu conventionnels comme Takashi Shimizu (The Grudge, 2004) et Thomas Vinterberg (Dear Wendy, 2005).

Après un rôle dans Scary Movie 4, l'acteur rejoint le casting de Surveillance de Jennifer Chambers Lynch puis celui du thriller subversif de Michael Winterbottom, The Killer Inside Me.

Le comédien traverse ensuite une période un peu plus compliqué où il alterne rôles pour la TV (Torchwood, 1600 Penn), productions ciné indépendantes (May In The Summer) et films d'action de série B (Red Sky, Equalizer, American Ultra). Ce n'est qu'en 2016 que sa carrière reprend du poil de la bête. En effet, Bill renoue avec un de ses personnages emblématiques, le Président des USA Thomas J. Whitmore, dans Independence Day : Resurgence, suite du blockbuster d'action culte Independence Day sorti en 1996. Il sera ensuite Ralph Yarborough, avocat et homme politique démocrate américain, sénateur des États-unis de 1957 à 1971, dans le biopic sur Lyndon B. Johnson, LBJ, mis en scène par Rob Reiner. Il rejoindra ensuite Emma Stone et Steve Carell dans La Bataille des sexes, nouveau biopic, cette fois sur la joueuse de tennis américaine Billie Jean King.